明崇祯二年（1629年）六月初五，袁崇焕登上了毛文龙节制的皮岛地区。在阅兵期间，袁崇焕突然发难，在毛文龙毫无准备的情况下将其拿下，并且现场宣布其“十二斩罪”：
“祖制，大将在外，必命文臣监。尔专制一方，军马钱粮不受核，一当斩。人臣之罪莫大欺君，尔奏报尽欺罔，杀降人难民冒功，二当斩。人臣无将，将则必诛。尔奏有牧马登州取南京如反掌语，大逆不道，三当斩。每岁饷银数十万，不以给兵，月止散米三斗有半，侵盗军粮，四当斩。擅开马市于皮岛，私通外番，五当斩。部将数千人悉冒己姓，副将以下滥给札付千，走卒、舆夫尽金绯，六当斩。自宁远还，剽掠商船，自为盗贼，七当斩。强取民间子女，不知纪极，部下效尤，人不安室，八当斩。驱难民远窃人参，不从则饿死，岛上白骨如莽，九当斩。辇金京师，拜魏忠贤为父，塑冕旒像于岛中，十当斩。铁山之败，丧军无算，掩败为功，十一当斩。开镇八年，不能复寸土，观望养敌，十二当斩。”
随后，毛文龙向北京方向叩拜，说道：
“臣今诛文龙，以肃军政。镇将中再有如文龙者，亦以是法诛之。”
“臣五年不能平奴，求皇上亦以诛文龙者诛臣！”
于是袁崇焕取下尚方剑，令水营都司赵不忮、何麟图监斩，并令旗牌官张国柄执尚方剑，斩毛文龙于帐前。
这就是《明史》中，关于袁崇焕“计斩毛文龙”的相关记载。
毛文龙为袁崇焕所杀，看似突然，实则两人矛盾的激化也是经历了一个相对漫长的发展过程。
袁崇焕与毛文龙最早相识与合作，是在帝师孙承宗督师蓟辽的时候。
当时的毛文龙凭借着“镇江大捷”的功勋以及在数次对后金牵制作战中的成绩，同时再加上孙承宗、袁可立等人对其的支持与器重，毛文龙成为了总镇总兵一级的高阶武官，官至左都督，加授平辽总兵官，赐尚方宝剑，进而成为了辽东地区最高级别的军事长官。而此时的袁崇焕仅仅是正四品的宁前道兵备副使，权势、地位远不及毛文龙。
然而随着时间的推移，双方的地位与影响力发生了根本性的变化。
袁崇焕这面先是依托着孙承宗的培养，成为了辽东地区重要的官员，在此之后接连取得了宁远大捷和宁锦大捷的胜利，可谓是举国振奋，虽然他遭受了魏忠贤不公正的待遇，但是崇祯上台后对其给予了绝对的信任和重用，任命其为蓟辽督师，所奏人事、粮饷、行政等安排也皆允可，为的就是支持袁崇焕实现“五年复辽”的目标。
而毛文龙这面，尽管仍然可以起到一定的牵制作用，但是毛文龙已经将主业放在了经济生产建设上，他开始利用东江特殊的地理位置以及朝廷对他管辖有限的机会，通过贸易、走私、劫掠等方式，汲取财富。在此期间朝廷就曾有人质疑毛文龙，天启皇帝更是在宁远之战后大骂毛文龙“牵制安在”。实际上，毛文龙除了主观上的原因外，客观上也有存在着巨大的阻碍，特别是在“铁山之败”后。毛文龙失去了铁山、义州的粮仓，实力也遭受了巨大的打击，确实很难发挥如同先前的作用。
袁崇焕将毛文龙视为他“五年复辽”的关键环节，对毛文龙做了积极的争取，但是事与愿违，两人的矛盾开始持续激化。
实际上，从崇祯登基开始，崇祯皇帝本人就已经开始对于毛文龙的管控，崇祯重新厘定东江兵马，裁撤东江粮饷，引得了毛文龙的巨大不满，这才有了毛文龙“牧马登州”的一幕，不仅震动了朝野，同时还产生了极坏的影响。
而袁崇焕督师蓟辽后，建议设置东江饷司，并且改东江的粮饷配送通道，从原来的直接由登莱运输，变为走山海关至宁远，再经觉华岛送往皮岛，已实现对于毛文龙经济上的牵扯，随即遭到了毛文龙的巨大不满，使其对于袁崇焕，包括崇祯皇帝以及兵部尚书阎鸣泰是极度的愤恨。
为了缓和同毛文龙的关系，并且为规劝毛文龙做最后的努力，袁崇焕在崇祯二年（1629年）的五六月间，与毛文龙进行了多次会议。
双方的第一次会晤是在宁远展开，双方就东江粮饷配给问题谈的是不欢而散，随后毛文龙退回了皮岛，袁崇焕提出要巡视东江、
五月二十九袁崇焕登上皮岛，正式进入东江辖区。
六月初一，袁崇焕与毛文龙在皮岛首次见面，袁崇焕希望与毛文龙通力合作，共同抗金，毛文龙则是说道：
“关、宁兵马俱无用，止用东江二三千人，藏云隐雾，一把火遂灭了东夷！”
六月初二，袁崇焕与毛文龙就东江节制问题再度举行密探。
六月初三，袁崇焕提出毛文龙孤悬海外，劳苦功高，建议他挪窝回杭州老家养老，但是毛文龙这次竟然狂傲的提出想要割据朝鲜的想法。
袁崇焕与毛文龙再度见面，袁崇焕提出了以旅顺为界，分东西节制的想法，依然遭到了毛文龙的拒绝。
俗话说“好良言难劝该死鬼，大慈悲不度自绝人”，袁崇焕与毛文龙的多次会晤给了毛文龙足够的机会，同时也给了毛文龙自己软弱的错觉，而毛文龙因为袁崇焕的书生出身，确实也就没有把袁崇焕放在眼里，然而他悲剧式的命运结局也就此开始了。
袁崇焕“计斩毛文龙”，对于毛文龙及其部下实属突然，但是对于袁崇焕这面来说，是经过了精心的筹划。
六月初五，袁崇焕登岛检阅部队，并且组织军事进行训练竞赛，营造相对独立封闭的空间的同时，同时让岛上紧张的气氛得以缓解。之后，袁崇焕借着启程返回宁远的事情，又给毛文龙带了巨大的高帽，继续麻痹马文龙。而在检阅部队期间，他的部下又将毛文龙的亲信部众拦在了营区之外，这使得毛文龙处于了孤立的局面。就在将要拿下毛文龙之前，袁崇焕仍然不忘记慰问犒劳现场的官兵，既是拉拢，也是麻痹。
在这样的情况下，袁崇焕突然发难，没有给毛文龙及东江镇官兵以任何反应的时间和空间：
“本部院节制四镇，请严海禁，恐天津、登、莱，受腹心之患，今请设东江饷部，钱粮由宁远达东江，亦无不便。昨与贵镇相商，必欲取道登、莱，又议移镇、定营制，分旅顺东西节制，并设道厅，稽兵马钱粮,俱不见允。岂国家费许多钱粮，终置无用？本部院披沥肝胆，与你谈了三日，望你回头是岸，那晓得你狼子野心，一片欺诓，目中无本部院犹可，方今圣天子英武天纵，国法岂能相容！”
于是，毛文龙命人将毛文龙拿下，并向西叩拜，遥请皇命，宣布了毛文龙的“十二大罪状”，之后便是本文开头中“计斩毛文龙”的场景。
毛文龙在自己的地盘上为袁崇焕所杀，除了毛文龙对于袁崇焕一惯的轻视与傲慢，让他自认为袁崇焕不敢动他外，就是袁崇焕及其部下精心的策划，突然的发难，打了毛文龙及其部众一个措手不及，当所有人反应过来的时候，毛文龙早已经是人头落地。
而在此之后，袁崇焕为了稳定东江的局势，做了以下几个方面的工作。
首先，袁崇焕命人厚葬了毛文龙遗体，并亲自到毛文龙灵柩前拜祭，祭奠其亡灵。“昨日斩尔，乃朝廷大法；今日祭尔，乃僚友私情。”
其次，安抚东江各官，强调只杀毛文龙一人，其余人等一改不追究责任。
再次，将东江镇官兵分为四协，分别由毛文龙之子毛承祚以及徐敷奏、刘兴祚、陈继盛各令一协，其中陈继盛暂摄东江事务。
最后，对东江进行了裁兵，并将所带来十万饷银发给东江官兵，这就实现了变相的涨薪。
回到宁远之后的袁崇焕将此事汇报给了崇祯皇帝，同时还将相关情况告知了朝鲜，“计斩毛文龙”事件也算是画上了一个句号。
就这样，一生极富争议的毛文龙，被另外一位同样富有争议的袁崇焕所杀，而在这之后的“己巳之变”中，袁崇焕又为崇祯皇帝所杀，到底谁是“该杀”，谁是“冤死”，至今仍然是大家反复争论的焦点。
