山南地区行政公署的机构设置包含多个部门，以更好地管理和服务当地的各项事务。首先，有山南地区行政公署办公室，作为核心行政管理机构，负责统筹协调各项工作。
接下来是发展和改革委员会，负责区域经济战略规划和改革措施的制定。教育体育局则关注教育系统的管理和体育设施的建设，致力于提升当地教育质量和体育水平。
科学技术局负责推动科技创新，促进科技成果转化，而民族宗教事务局则关注地区内的民族团结与宗教和谐。山南地区的公安处和监察局分别负责维护社会治安和廉政建设，确保公正执法。
民政局负责社会福利和社会事务管理，司法处则保障法律的公正执行，财政局和人力资源和社会保障局（公务员局）则管理财政预算和人力资源发展，包括公务员的管理和社会保障体系。
其他如国土资源局、住房和城乡建设局负责城市规划与基础设施建设，交通局和水利局保障交通畅通和水资源管理。农牧局关注农业生产和农村发展，商务局负责促进商业活动，文化局和广播电影电视局则负责文化建设与传播。
卫生局保障公共卫生和医疗服务，审计局负责财务审计，安全生产监督管理局确保安全生产，林业局管理自然资源，旅游局则负责旅游行业的规划和发展。
此外，还有外事办公室处理对外交往，招商引资局负责吸引投资，统计局提供统计数据支持，环境保护局关注环境保护，粮食局管理粮食供应，乡镇企业管理局促进乡镇企业发展，残疾人联合会关注残疾人的权益，人口和计划生育委员会则负责人口管理和计划生育政策的实施。
特别设立的国有资产监督管理委员会，专门负责对行政公署所辖国有资产的监管工作。
山南地区行政公署（简称山南地区行署）成立于1978年，是西藏自治区人民政府的派出机关，执行西藏自治区人民政府的决定和命令，对西藏自治区人民政府负责并报告工作，领导所属工作部门和山南地区各县人民政府工作。行署驻地位于乃东县泽当镇。