波斯帝国是当时世界上最强大的国家之一。它人口众多、经济发达，地域广阔。现在的土耳其、黎巴嫩、叙利亚、巴勒斯坦、埃及、伊拉克、伊朗、阿富汗、阿拉伯半岛及印度两河流域地区，当时都在它的统治之下。波斯帝国的首都设在波斯波利斯，它的最高统治者是被尊为“万王之王”的皇帝大流士三世。
大流士三世拥有一支纪律严明，多达几十万人的皇家军队。而亚历山大的军队，包括步兵、骑兵、海军，总数不超过3万人。可是这支军队却以少胜多，打败了强大的波斯军队。
亚历山大是在公元前334年春率领马其顿和希腊联军渡过达达尼尔海峡，进入波斯境内的。大流士三世在接到这一军事情报后，不屑一顾不屑一顾：认为不值得做。地说：
“我们有几十万世界上最强大的军队，希腊人早已是波斯人的手下败将，现在小小的亚历山大只有几万人的军队，这有什么可担心的呢？”
由于大流士三世的无知，加上狂妄自大狂妄自大：极端地自高自大。，失去了反击亚历山大的战机，致使亚历山大一路畅通，一直进逼到波斯帝国的首都波斯波利斯。到了这个时候，大流士三世才如梦初醒，慌忙调集帝国大军约60余万，驻守在距首都不远的战略重镇伊苏斯。
伊苏斯北面靠海，南面是平原，地域不大。大流士三世采用阵地战的办法，把步兵置于平原地带，摆成一块块方阵，以弓箭和盾牌来抵挡亚历山大骑兵的冲击，而把波斯骑兵置于方阵后面，来冲击亚历山大的步兵。
大流士的军队在伊苏斯不过刚驻扎下不久，他的军队主力还没有完全配置好，那帮女眷们惊恐不安的吵闹声已弄得他心神不宁，他悔不该带着这帮累赘！有些军官们眼见大战在即，纷纷在夜间悄悄送走了一些家眷，大流士三世无暇去过问他们，只要不影响白天的战斗就行。大流士三世并不是个庸才，想当初他继位为王时，不是也曾东征西讨，平定过四处的叛乱吗？大流士三世在给自己打气，一定要镇静，挫败那小子的狂妄野心！
天色大亮时，浓雾渐渐散去，大流士三世终于得到了敌人已经逼进的警报，一支三万多人的马其顿——希腊联军迅速地出现在伊苏斯城南约二十里的地方！
战争迫在眉睫，但大流士三世还要炫耀一下皇帝的排场！
在河岸的高地上举行了简短而隆重的朝拜仪式：头戴高高的金质皇冠、身着紫色王袍的大流士三世神态威严地站在一方猩红色的地毯上，接受文武百官和士兵们的朝拜。他手中黄金铸成的“权杖”在阳光下熠熠（yì）生辉，花白鬈曲的长胡须在微风中抖动。他的身后是数十名高擎羽扇和遮阳伞的侍卫和随从，在他们的簇拥下，大流士三世威风凛凛地款步而行。他绕过了正中的雇佣军，径直走向自己位于内侧的精锐部队。骑兵身穿饰满鳞片的铠甲，头戴粗麻布胄，配备有弓、剑和盾。而且所有的战马都配有铠甲和披胸。长矛手身穿用白色粗牛皮张起来的腾叶形腾盾牌，长及膝下，右手持有长约六臂、矛身底端饰有金制或银制小球的长矛。步兵身穿短袍，厚如麻布被套，可以抵挡利剑的穿透，腿上有胫甲，头盔中间隆起，形状颇似三重冠。他们手持铁制战斧或大刀，勇猛无比。这些步兵被称为“不死的步兵”，因为他们的人数永远保持小变，随时有预备队补缺。
大流士登高远望，他身后是一眼望不到边的黑压压的车队，他稍稍放下了心。
这时候，河对岸升起了一阵烟尘，起初像是一团白云，但过了片刻便像是平原上漫长地伸展起的一道黑烟，亚历山大的军队已来到了阵前。只见武器的寒光闪耀，方阵兵步法匀整而稳健，只有隆隆的脚步声和奔腾的马蹄声。
亚历山大率精锐部队在右翼，左翼仍由帕米尼欧指挥，是希腊盟军和骑兵大队，中间是马其顿方阵。河岸大多陡峭，有些易于突破的地方已被波斯军队设上了栅栏。在波斯军队的射程以外，两军隔岸相峙。当充分了解了地形之后，亚历山大的右翼率先发起了冲锋。方阵兵也开始向前推进，这是条小河，根本阻挡不了铜墙铁壁般的方阵军。
莱西马库指挥的阿格瑞安部队再显威风，数十只石弩载着巨大的碎石块和箭头射向对岸。还没来得及张弓搭箭的波斯射手们被这突如其来，从天而降的石块和箭头砸得七零八落，溃不成军，亚历山大带着卫队和骑兵迅速冲入河中，转眼间就跃上了对岸，与岸上大流士三世的左翼部队杀作一团，亚历山大的右翼已占了上风。
亚历山大以神速行动，突破了波斯军的左翼，又直捣中锋，与尚在河中的方阵军相配合。亚历山大威风凛凛，在阵前纵马飞驰，为将士门加油鼓劲，号召他们要做忠诚的男子汉。
马其顿方阵以其雷霆万钧雷霆万钧：比喻威力极大。之势让波斯军队溃不成军，无法抗击。波斯的雇佣军被方阵兵切成几块并很快像割草那样大批撂倒在岸上，尸体纷纷向河中滚落。其余的雇佣军这才放弃了抵抗，他们开始了公开地、全面地溃退。
亚历山大的卫队簇拥着亚历山大，高声呐喊，向中间的大流士三世的卫队冲杀过去。大流士三世的皇家卫队拼死护驾，而大流士本人则坐上战车向后躲避，刚才趾高气扬的神态，已消失了，急忙命令军队撤退。
在溃退中，惊恐万状的大批人马挤在狭路中胡乱冲撞，加上后面马其顿骑兵的紧追不舍，成群的波斯士兵被踩在脚下或马蹄之下。大流士三世的战车走在溃军的最前头。他的卫兵早已失散，自顾不暇了，马夫也不见了，大流士三世只好亲自驾车狂奔。勿忙中他跨上了一匹战马，转向僻静的山路。
大流士败逃的消息已在敌军中传开，本来波斯人的右翼方阵和骑兵已迫使帕米尼欧的军队在河中后退，稍稍占了上风，这时他们也无心恋战，人人丢盔弃甲争相逃命。
亚历山大率领着骑兵一马当先，冲进了大流士的军营。营帐里一片狼藉，一群贵妇人正缩成一团，掩面哭泣。亚历山大感到不可思议，大流士三世在仓皇逃命时竟丢下了他的家眷！把他的母亲、妻子、女儿如同丢靴子一样给甩了！
亚历山大冲出营，纵马狂奔，他要亲手活捉这个不可一世，如今却落荒而逃的“万王之王！”可是由于夜幕的降临，大流士三世早已逃得无影无踪。月光下，亚历山大发现了被大流士三世丢弃的战车、盔甲和长袍，他只好把这些当作战利品带了回来。
这次战役是亚历山大入侵波斯帝国以来，取得最辉煌胜利的一次战役。亚历山大仅用不到3万人的部队就打败了60余万的波斯军队，可谓世界古代战争史上的一个奇迹。
亚历山大在打败了大流士三世后的当天晚上，来到了还没有被摧毁的大流士三世的大帐。帐内陈设豪华，摆满了各种珍宝。
在浴室里，亚历山大看到那里的水管、大水罐和首饰盒全是造型优美的金制品，浴盆里弥漫着香料和膏脂的扑鼻香味，深有感慨地对侍从们说：
“看来这才像个国王的样子啊！所以，我们还是要把仗打下去。东方国家遍地是财富，只要占领了这些地方，你们要什么有什么！”
亚历山大洗完澡，刚要进晚餐，忽然有人来报，说战俘营里发现了大流士的母亲、妻子和两个未婚的女儿。亚历山大沉思片刻，便决定亲自去看望。他对大流士的母亲说：
“你们仍然可以像过去一样，过着舒适的生活。因为我是同大流士打仗，对头只有大流士一人，你们并不负战争的责任。”
亚历山大善待大流士亲属的举动，赢得了波斯帝国的大臣们的心，许多跟着大流士逃亡的官员们听说只要归顺亚历山大就可以保命，因而便纷纷返回。这为巩固他新占领的地区、彻底打败大流士起了重要作用。
之后，亚历山大乘胜前进，接连攻克了波斯帝国的数座城镇。公元前332年，又以和平方式占领了埃及。然后回师，在一个名叫推罗的地方围住了大流士三世的军队。在此情况下，大流士三世乞求与亚历山大讲和，表示愿意割让幼发拉底河以西的领土，并向马其顿赔偿大笔款项。可亚历山大拒绝讲和。
公元前331年在尼尼微与大流士三世的军队展开了一场决定性的战争。结果，大流士三世彻底战败。此后，他率领不多的残兵逃到了米底首府，被米底的总督杀害。
大流士三世的死，标志着波斯帝国的瓦解，亚历山大成了波斯的新主人。随后，亚历山大又率军向中亚细亚远征，相继占领了一些城市。
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