第1个回答 2022-06-06
这是《How the immune system works 6th》（中文名是《免疫学概览》）读书笔记的第2篇，主要内容是抗体多样性的分子机制简述与抗体的功能。
关于B细胞为什么能够产生1亿个不同的抗体这个迷团在1977年之前都没搞清楚，但是之后被日本免疫学家利川根进(Susumu Tonegawa)解决了，利川根进也因此获得了诺贝尔奖，不过后来他又去研究神经了，这是后话。下面讲一下利川根进的思路。
利川根认为，人体中所有细胞的DNA都是相同的。当一个卵子开始受精后，受精卵开始分裂，细胞内的DNA就一代一代传下去。除非复制的过程中没有出现任何错误，那么所有的细胞都与最初的那个受精卵中的DNA相同。然后利川根进假设，虽然复制的过程通常来说没有错误，但也有可能存在着一些意外（注意：免疫学中的意外出现了）。他认为，我们体内的所有B细胞最开始的时候，DNA都是一样的，但是，随着B细胞的成熟，参与合成抗体的那些DNA有可能发生变化，这些变化就有可能生成1亿种不同的抗体。
现在已经有了假设了，利川根进接着就对假设进行验证（这个也是做研究的思路，先提出一种假设，然后我们用一些实验去验证假设）。
利川根进比较了成熟B细胞和非成熟B细胞中轻链的DNA序列，他发现这两类细胞中的轻链DNA序列不同，并且这种不同是以一种非常奇特的方式呈现的，后来利川根进以及其他研究者发现了其中的分子机制。
每个B细胞的染色体含有编码抗体重链的四类DNA模块（基因片段 gene segments ）的多个拷贝，这4个DNA模块分别为V，D，J和C。每个模块中的拷贝数不同，例如，在人体细胞中，有40个不同的V片段，25个不同的D片段，6个不同的J片段等等。B细胞在合成重链的时候，会选择每类片段中的一个，将它们拼接起来，组装为合成抗体的重链，这一过程如下所示：
轻链的合成过程与重链类似，也是挑选一些基因片段，将这些片段拼接起来合成轻链。这些不同的排列组合大概会产生1000万个不同的抗体，不过这才是理论值的十分之一，显然还不够。因此机体为了产生更大的多样性，在将这些片段拼接的过程中，还在连接处还会添加或删除一些碱基，这就是连接多样性( junctional diversity )，这一过程就使得抗体的多样性数目增加到了1亿个。通过这种模块化的设计手段以及连接多样性，我们人体就利用了少量的遗传信息生成了极为庞杂的抗体多样性。
这里只是做一个简要介绍介绍一下抗体多样性的思路，在本书的后面部分中会更加详细地介绍这种多样性的具体机制。
我们的人体一共约有30亿个B细胞，但是只有1亿个不同类型的B细胞。从这个数字来看，大概也就是平均30个B细胞能够产生针对一个特定抗原的抗体。但是这还有一个问题，就是针对某一个特定抗原生成相应抗体的B细胞太少了，如果我们机体遇到病原体大量入侵，这些细胞数目远远不够，还需要更多的B细胞。这个时候，机体的免疫系统还有着一种手段，即 克隆选择 ( clonal selection )。
当B细胞完成重链与轻链的重排后，它就会在细胞表面表达BCR( B cell receptors )，每个B细胞表面约有10万个BCR分子，对于同一个B细胞来说，这个B细胞上面的所有BCR识别同一个抗原。B细胞表面的BCR会像“诱饵”一样会吸引一些能与其Fab区结合的抗原，这种抗体叫 同源抗原 ( cognate antigen )。不过多数B细胞并不会遇到它的同源抗原，例如我们多数人这辈子可能就不会感染SARS病毒或AIDS病毒，那么这些B细胞生成的抗原也就无法与这些病原体结合。
不过有些B细胞会遇到自己相应的抗原，此时B细胞就与这些同源抗原结合，这一事件会诱导B细胞的 增殖 ( proliferation )，增殖是指，B细胞由一个分裂为两个，再由两个分裂为四个。B细胞的增殖周期是12小时，这一持续的增殖时间会持续一周，在最后，一个B细胞会分裂为2万个相同的细胞，这些细胞的BCR都相同，它们识别相同的抗原，此时B细胞的数量已经足够多了，就能充分地投入战斗。这些B细胞就会努力地生产抗体，但是生产的这些抗体与B细胞表面的BCR有一点区别，区别就在于生产的抗体不锚定在B细胞表面，而是进入血液。一个B细胞在火力全开的情况下，每秒能发射出2000个抗体分子。经过战斗后（约持续一周时间），这些B细胞很多就会死去。
如果我们仔细思考一下，这是免疫系统一个精妙的策略。
第一，免疫系统利用模块设计的策略，通过少量的基因生成大量不同的抗体来对抗病原体。
第二，B细胞会按需进行增殖，这样就避免了我们机体中充斥着大量相同的B细胞，而这些大量的B细胞有可能多数都没用。相反，我们仅利用少量的细胞，当遇到相应病原体时再通过克隆增殖，生成大量相同的B细胞，进而合成大量的抗体。
第三，当B细胞通过克隆增殖后，B细胞就会作为抗体工厂来发挥作用。
第四，当病原体清除后，多数B细胞就会死亡。
在了解抗体之前，我们要明确一个思路，即抗体虽然在对抗病原体方面有很重要的作用，但是抗体却并不直接杀死任何病原体，抗体的功能就在病原体上做一个标记，标明这个病原体要被杀死，抗体的这种作用称为 调理 作用( opsonize )， opsonize 这个词最初来源于德语，意思是准备吃掉，我们这里用了这个词表示抗体会结合到病原体，例如细菌或病毒表面，准备让其它免疫细胞吃掉它们。例如当抗体的Fab区与病原体结合后，抗体的Fc区就会与巨噬细胞表面的Fc受体结合，抗体使用这种策略连接起了病原体与吞噬细胞，如下所示：
不过着实际情况可能还要复杂一些，当吞噬细胞（例如巨噬细胞）结合了抗体了Fc端后，吞噬细胞的吞噬能力就会增强。不过巨噬细胞自身表面还有其它的一些受体（例如TLR4），这些受体也能直接与病原体结合，而抗体的这种间接诱导巨噬与病原体的结合只是增强了巨噬细胞可吞噬病原体的种类。
抗体还有其它方面的使用，例如当病毒入侵宿主细胞时，病毒会通过宿主表面的一些受体进入细胞内，病毒随后就会利用宿主细胞的蛋白质机器大量合成病毒自身的蛋白组装成新病毒，这些新合成的病毒然后会杀死宿主细胞，释放出大量病毒，进而感染其它细胞。而有些抗体就能结合这些病毒，阻止它们结合到宿主细胞的表面，具备这种特性的抗体称为 中和抗体 ( neutralizing antibodies )。
抗体虽然在抵抗病毒方面有着重要作用，但是它也有局限，例如，当病毒已经进入了细胞内部，抗体就没辙了，此时就需要另外一类细胞了，即 杀伤性T细胞 ( killer T cell )，它是适应性免疫系统中的另外一个成员。一个成年人类体内约有3000亿个T细胞，T细胞与B细胞比较类似，主要体现在以下几点：
第一， 从外观来看，T细胞与B细胞区别不大，在显微镜下人们很难区分它们两个。
第二，T细胞表面有类似BCR的 T细胞受体 ( T cell receptors,TCRs )，TCR也是经分子重排生成的，这与BCR的生成原理一样。
第三，T细胞也是经过克隆选择进行增殖的，这一过程持续约1周，过程比较慢，但特异性高。
T细胞与B细胞也有不同之处，主要体现在以下几点：
第一，B细胞在骨髓中生成的，（注：B细胞的B是指bursa of Fabricius，即法氏囊，法氏囊是禽类的免疫器官，是生成B细胞的场所，不过后来发现哺乳动物的B细胞成熟于骨髓，骨髓英文是bone marrow，这两个器官的第一个字母都是B，也就都叫B细胞了），T细胞则是在胸腺中成熟的（胸腺英语是Thymus）。
第二，B细胞生成的的抗体能识别非常多的有机分子，而T细胞仅仅专注于识别蛋白抗原。
第三，B细胞可以分泌抗体形式的BCR，而T细胞的TCR而固定在其表面，并不会分泌到血液中去。
第四，B细胞可以依赖自己去识别一些抗原，而T细胞只能识别被其它细胞呈递而来的抗原（这个后面会讲）。
T细胞主要有三种类型，如下所示：
第一，是 杀伤性T细胞 ( killer T cell ，不过更多的时候叫 细胞毒性淋巴细胞 ，即 cytotoxic lymphocytes , CTLs )，CTL主要就是针对那些被病毒感染的细胞，也就是说解决的是在细胞内部的病毒问题。CTL与被感染的细胞接触后，会诱导后者的自杀。
第二，辅助性T细胞(helper T cells, Th)，这类细胞会分泌一些细胞因子，指挥其它免疫细胞很发挥作用，例如它们会释放IL-2和IFN-γ，如下所示：
第三，调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)。Treg细胞的作用则是抑制免疫系统的过分反应，从而避免对自身造成杀伤。
下一篇笔记会简要介绍T细胞和抗原呈递。