参考资料:把度知道
恶性肿瘤已成为危害人类健康的重要杀手,中国肺癌患者诊断时多为晚期,而肺癌患者五年生存率只有16.1%。肺癌起病隐匿、发病凶猛,我国是“肺癌第一大国”,肺癌为发病率、死亡率双率第一。每天约有2000位患者因为肺癌逝世。“经典燕赤霞”午马、“小品太后”赵丽蓉、“慈祥爷爷”文兴宇、“恶人专业户”计春华都因为肺癌而离开了这个世界......
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肺癌!发病率和致死率全球冠军
我们先来看一组数据:2018年据世界卫生组织旗下专门研究癌症的项目Globocan[1]估计,全球每年癌症新发病例约1808万,死亡约956万,其中肺癌发病约209万,死亡约176万,排首位。
数据来源:世界卫生组织
中国肿瘤登记数据测算,我国每年新发癌症病例约380万例(278/10万),死亡约229万例,均为全球总数的1/4,占我国总死亡人数的23%,其中肺癌死亡率最高(男性29.49%,女性:23.48%),可见严重威胁人民的身心健康! 预计到2025年,我国将成为肺癌全球第一大国!
数据来源:2018年国家癌症中心
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肺癌是什么?
肺癌是一种肺部的恶性肿瘤,其由细胞组织失控过度增殖所导致[2]。众所周知,肺部的主要功能是吸入空气和排出二氧化碳。其中主支气管和肺部的内壁细胞往往最早容易发生癌变,一旦发生,癌细胞就专注自我增长形成肿瘤而丧失了交换氧气和二氧化碳的功能,而肺部肿瘤将严重干扰肺部功能,影响人的全身供氧能力。所以肺癌患者早期出现咳嗽、气短、胸痛等症状[3]。如果不治疗,肺癌将转移全身其他地方。
肺癌是怎么产生的呢?
一般而言,癌细胞起因于基因突变和免疫系统监管的缺失[3],其中基因突变受外界环境影响颇深。
在吸一手烟、被动吸二手烟、室外空气污染、放射性物质等恶劣的环境下,人体中基因的某个片段受到这种环境的刺激将会发生错误(也就是突变),从而由正常细胞变为癌症前体细胞。这些前体细胞虽然有时也失控增长,但往往发展成为良性结节或者良性肿瘤。
但如果长期在恶劣的外界环境刺激和积累下,基因将会发生一系列重要的突变,这时癌前体细胞将转为癌细胞,形成人体内的黑社会,此时如果人体内的免疫系统(人体内的警察)不能战胜并清除掉这些黑社会,癌症便产生了。
肺癌的类型
肺部最常见的原发性恶性肿瘤属于上皮癌,可粗分为非小细胞癌(non-small-cell lung carcinoma,简写为NSCLC)和小细胞癌(small-cell lung carcinoma,简写为SCLC)。其中85%的肺癌类型属于非小细胞癌,非小细胞癌又大致可以分为三大类:肺腺癌(40%)、鳞状上皮癌(30%)和大细胞癌(9%)[4]。而小细胞癌的癌细胞内含有致密的神经内分泌颗粒,因此这类肿瘤可能有内分泌相关的副癌症综合症[5],且与吸烟有着密切的关系。
此外,肺癌如果根据起源来分,还可分为原发性肺癌(直接由肺部细胞转为癌细胞)和继发性肺癌(癌细胞由其他部位转移而来)。
表皮细胞生长因子受体(EGFR)(可以调控细胞增殖、凋亡、血管生成和肿瘤侵袭)突变、ALK融合(ALK是一种间变性淋巴瘤激酶,其与棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因重排)、ROS1突变通常是非小细胞癌的主要原因,因此上述三种突变的抑制剂或者靶向药物可以用于非小细胞肺癌的治疗。如果是小细胞肺癌,由于目前没有对应的靶向药物,暂时还只能选择以化疗为主的治疗方案。
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肺癌的致病因素
吸烟(包括二手烟)
由于烟草中的致癌物质很多,故吸烟往往是导致肺癌的主要原因。1929年,德国内科医生Fritz Lickint 意识到吸烟和肺癌的直接关联,从而导致了一场激进的反吸烟运动[6]。1950年对英国医生吸烟和肺癌的研究结果为吸烟和肺癌之间的关联提供了确凿的流行病学证据[7]。吸烟导致的肺癌患者占肺癌总患者的85%[8]。除此以外,被动吸烟也是导致不吸烟的人患上肺癌的原因。
空气污染
10-15%的肺癌患者由于遗传或吸入致癌物如石棉、二手烟、空气污染物等。中美两国在由于空气污染方面产生的肺癌存在差异。对于中国很多不吸烟的女性而言,厨房油烟、固体燃料(蜂窝煤)会导致其患上肺癌,而美国则主要是氡气(一种放射物质镭裂变产生的气体)导致基因突变,最终导致每年约2万人死亡。
此外,由于肺癌的发生周期长达数十年,因此中国北方地区的雾霾和肺癌的关系目前暂且还不明确,但尽量减少在雾霾环境下暴露无疑降低肺癌发生风险的有效措施。
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肺癌背后的秘密与问题
为什么我国肺癌发病和死亡率第一?
因为肺癌发病的周期长达数十年,而长期抽烟又是肺癌发病的主要原因,我国是一个吸烟大国,吸烟人口占据世界人口的1/3,所以发病率很高。
此外很多癌症都有自己独特的早期症状,而肺癌早期症状不明显,往往就是刺激性咳嗽或者带血痰,有些病人是以远处转移的其他症状就诊,如肝转移的症状等,所以肺癌一确诊就是晚期了,而晚期肺癌的治疗手段还十分有限,因此死亡率较高。
肺癌分型如何确定?
正如前文已述,对于小细胞肺癌患者,由于目前很少有对应的靶向药物,所以这些患者无需去进行基因检测确定突变基因;而对于非小细胞肺癌而言,如果确诊为肺腺癌,则需要尽快进行基因检测确定突变基因,如EGFR或者ALK或者ROS1,然后用上相对应突变基因的靶向药物。相对化疗,使用靶向药物疗效更显著,副作用更少,生存周期延长。
非小细胞肺癌靶向治疗耐药是难点
多数病人在使用了靶向药物后,体内肿瘤往往会产生新的突变,从而具有了抗药性,因此病人又需要服用新一代靶向药。
肺癌分子靶向药
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EGFR靶向一代药为易瑞沙吉非替尼,二代药物则为阿法替尼,三代最新药物为阿斯利康的泰瑞沙。
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ALK靶向药物一代为辉瑞的克唑替尼,二代为诺华的色瑞替尼或者艾乐替尼。
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ROS1靶向药物为克唑替尼。此外结合免疫疗法的组合疗法也成为了最近的研究和临床应用热点。
近些年来,如果提高靶向药的效果成为临床研究热点。除了目前结合免疫疗法的组合疗法外,将靶向药和某些天然植物提取物复合使用取得了1+1大于2的效果。
一些研究证实天然植物提取物姜黄素对肺癌的靶向药物具有协同增效的作用。研究表明[9]:在筛选了598种草药和天然化合物后,我们发现姜黄素可以抑制不同易瑞沙耐药的NSCLC细胞系的细胞增殖;通过用野生型EGFR或T790M EGFR促进NSCLC细胞系中的EGFR降解,浓度依赖性地下调EGFR磷酸化。
此外,姜黄素通过阻断EGFR活化和诱导易瑞沙耐药NSCLC细胞凋亡,增强易瑞沙的抗肿瘤活性;姜黄素和易瑞沙联合治疗通过降低EGFR,c-MET,细胞周期蛋白D1表达,诱导细胞凋亡激活,通过caspase-8,9和PARP显着抑制SCID小鼠CL1-5,A549和H1975异种移植瘤的生长。
有趣的是,我们观察到,与易瑞沙单独治疗相比,联合治疗组表现出更好的存活率和更少的肠粘膜损伤。我们发现姜黄素通过改变肠上皮细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化来减弱易瑞沙诱导的细胞增殖抑制和凋亡。
此外,研究表明[10]用姜黄素处理引起非小细胞肺癌NSCLC药物厄洛替尼对厄洛替尼抗性NSCLC细胞的细胞毒性显著增加,姜黄素可增强厄洛替尼诱导的细胞凋亡,降低EGFR,p-EGFR,存活蛋白的表达并抑制厄洛替尼抗性NSCLC细胞中NF-κB活化。在厄洛替尼耐药的NSCLC细胞中,姜黄素和厄洛替尼联合治疗对姜黄素与顺铂组合的细胞凋亡有相同的作用。
对于小细胞癌患者而言,姜黄素也是一种潜在的治疗方案。刊登在PLoS One杂志上的一项研究[11]证实:姜黄素可以通过抑制STAT3的表达,进而抑制小细胞肺癌细胞增殖、影响肿瘤细胞的细胞周期,降低细胞迁移、侵袭和血管生成。小细胞肺癌细胞经15μmol/ L的姜黄素处理后,姜黄素能有效抑制STAT3的磷酸化,下调STAT3的下游调控蛋白,这有助于抑制细胞的增殖,细胞集落形成能力减弱,细胞迁移和侵袭能力也降低。
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肺癌的早期症状
干咳
肺癌患者的干咳一般是慢性持续的,而且很难缓解,即“持续干咳无痰,快去医院”。
血丝痰
发现咯血量很大时,可能是肺结核或者支气管扩张等良性疾病,而少量痰中带血同样是一个重要的示警信号,提示可能有肺癌在存在。
胸痛
约有一半的肺癌患者会伴随胸痛症状,这种疼痛有或没有固定的位置,多为隐痛或者钝痛,且会随着呼吸和咳嗽加剧。
声音嘶哑
心脏旁边的纵隔内有控制声带的喉返神经,肺癌转移到喉返神经周围的淋巴结后,神经被压迫或侵犯时会出现声音嘶哑的症状。
腰痛、脊柱部位疼痛
肺癌发生骨转移时,会出现腰痛或胸背痛并且有固定压痛点时,应及时就诊。
肺性骨关节病
杵状指不是肺癌所特有的,但是在肺癌患者中也很常见,表现为:手指或者足趾末端增生/肥厚,呈杵状膨大,使我们的手指末端看起来像敲鼓用的鼓槌。
不明原因的体重下降
恶性肿瘤等一些重疾都会出现体重下降。因此,在没有刻意减肥的情况下出现体重短时间明显下降应该提高警惕。
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肺癌的治疗手段
目前,肺癌的治疗手段主要分为:手术治疗、放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)、靶向治疗、生物免疫治疗。
肺癌的治疗
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早期(I期)可通过手术治疗;
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中期(II-IIIA期)、中期(IIIA-IIIB期)通过以手术为主或以放化疗为主的综合治疗;
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晚期(VI期)通过药物治疗为主。
让早中期患者“争取治愈”,让中晚期患者“与瘤共存”长期生存。
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如何预防
戒烟和远离吸烟环境是肺癌首要的预防措施[12]。
其次由于户外空气污染物会增加罹患肺癌的风险,特别是燃烧化石燃料产生的废气。据统计,二氧化氮浓度增加10ppb,人患肺癌风险就上升14%。据估计,1-2%的肺癌由户外空气污染所致。因此避开户外污染物是预防肺癌的有效方法。
同时在生活中多吃蔬菜和水果,因为饮食中蔬菜和水果比例较高的人患肺癌风险更低。
多数肺癌患者早期没有症状,所以高危人群要做到肺癌早发现、早诊断,最主要的方法就是定期筛查,推荐在肺癌高危人群中每年进行1次筛查,尤其是40岁以上的男女烟民。
肺癌早期筛查方案
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最佳方案:
胸部低剂量、高分辨螺旋薄层CT扫描与液基细胞学技术痰脱落细胞检查相结合;
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基本筛查方案:
胸部X线正侧位片和痰脱落细胞学检查。近年来还建议加做血液肿瘤标志物检查,如癌胚抗原(CEA)等。
现在国际上推崇早期肺癌筛查方式是低剂量的螺旋CT检查,每次接受的放射性剂量大约为正常剂量的七分之一,对人体伤害较小,可以通过三维重建人体器官模型,对细节的呈现好于普通的胸部X光片。
总而言之,远离烟草,远离污染空气、健康饮食以及及早筛查将是我们预防肺癌的有效途径。