1398年明太祖驾崩，由于太子朱标早死，由皇太孙朱允炆即位，年号建文，即明惠宗。明惠帝为巩固皇权，与亲信大臣齐泰、黄子澄等密谋削藩。因以边防为名调离燕王的精兵，准备削除燕王，结果燕王朱棣在姚广孝的建议下以“清君侧，靖内难”的名义起兵，最后率军南下，占领京师，是为靖难之役。
1402年朱棣即位，即明成祖，年号永乐。明成祖时期武功昌盛。先是出击安南，将安南纳入明朝版图，设立交趾布政司。之后又亲自五入漠北，攻打北元分裂后的鞑靼与瓦剌。
明成祖还于1406年和1422年对兀良哈蒙古进行镇压，以维持这一地区的稳定。明成祖为安抚东北女真各部，在归附的海西女真与建州女真设置卫所，并派也失哈安抚位于黑龙江下游的野人女真。
1407年，也失哈在混同江庙街的对岸塔林设置奴儿干都司，扩大明朝东疆，也失哈并于1413年视察库页岛，宣示明朝对此地的主权。
明成祖一改明太祖闭关自守的外交策略，自1405年开始派宦官郑和下西洋，向各国交往、宣示威德以及建立朝贡体制。其规模空前，最远到达东非索马里地区，扩大明朝对南洋、西洋各国的影响力。
在文治方面，明成祖修大型类书《永乐大典》，在3年内即告完成。1405年明成祖将北平改名北京，称行在，并设立北平国子监等衙门。1416年，明成祖公布迁都的想法，得到认同，隔年开始大规模营造北京。1420年宣告完工，隔年迁都。因为永乐年间天下大治，并且大力开拓海外交流，所以有学者将这段时期称为“永乐盛世”。
成祖对异议者强力镇压，诸如黄子澄、齐泰等建文旧臣等都被杀。其中以方孝孺的诛十族最为惨烈。登基后恢复了太祖时期后来被废除的锦衣卫，另外他还设置了另外一个特务组织东厂。至此，明代厂卫制度确立。
明成祖驾崩后，其长子朱高炽即位，即明仁宗，年号洪熙。明仁宗年龄已经偏高，即位仅一年就驾崩，长子朱瞻基即位，是为明宣宗，年号宣德。