深入了解IgG的四种亚型及其独特功能
免疫球蛋白G（IgG）家族中，四种亚型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，虽然在二硫键的细微差别上有所区别，但它们的三维结构却保持着惊人的相似性。这四种类型的含量依次递减，每一种都在免疫反应中扮演着不可或缺的角色。
作为血浆中含量最多的IgG亚型，IgG1在肿瘤免疫治疗领域展现出了巨大的潜力。其对鼠源Fcγ受体的高效结合使得在小鼠模型中效果显著，且长达的血清半衰期保证了其在体内的持久效力。在工业生产中，IgG1在CHO细胞中高效表达，通过Protein-A纯化，稳定性强，成为GMP抗体生产的首选。科学家们在此基础上通过Fc工程，进一步优化了其功能、稳定性和药代动力学特性，使其成为当前最常使用的抗体类型。
IgG2主要以中和抗原和阻断受体配体为主，其ADCC和CDC效应相对较弱。起初，主要用于治疗如EGFR抗体。随着免疫检查点研究的深入，IgG2抗体在临床中崭露头角。尽管与C1q结合较弱，但在高浓度下仍能引发CDC效应。尤其值得注意的是，IgG2是唯一结合FcγRIIa (CD32a)的亚型，SNP变异影响了其活性，如131-His变异体可增强T细胞活化。人IgG2药物panitumumab通过髓系细胞介导的ADCC效应，展现了其多面性。
IgG3的延长铰链区和11对二硫键使其对蛋白酶更为稳定，但这也意味着它对FcγRs的结合力极强，能引发强烈的ADCC和ADCP效应。然而，较短的半衰期和R435的独特性影响了其与FcRn的结合，使得IgG3在临床开发中面临频率更高给药的需求。由于其Protein-A纯化困难且易形成多聚体，经济成本成为制约其广泛应用的关键因素。
相比之下，IgG4铰链区较短，与其他FcγRs的结合较弱。尽管不引发典型的ADCC，但能驱动巨噬细胞介导的ADCP。IgG4的独特性质允许Fab-arm交换，形成半分子抗体，为双特异性抗体设计提供了新的思路。例如，PD-1抗体Opdivo和PD-L1抗体Tecentriq，为了减少ADCC活性，分别选择了IgG4和去糖化的IgG1，这种创新设计突显了IgG4在免疫疗法中的独特定位。
总的来说，每一种IgG亚型都有其独特的特性和应用领域，科学家们正在不断发掘并优化这些特性，以实现更精准的治疗策略。通过理解并利用这些亚型的特性，我们能够更好地开发出具有针对性的免疫疗法，为医疗领域带来新的突破。