1965年3月6日，中途岛号离开阿拉米达，前往参与越战。中途岛号先到珍珠港训练，然后前往苏比克湾。4月10日中途岛号开始在洋基站执勤。
一个月前林登·詹森下令开始滚雷行动，有限度地轰炸北越；而其他多项的空中行动，如针对北越的蓝树侦察任务（BlueTreereconnaissancemissions）、老挝北部的横滚行动（OperationBarrelRoll）、及老挝东南部胡志明小道的钢虎行动（OperationSteelTiger）等等，亦已陆续展开。不过中途岛号的机队除了参与北面的战斗外，亦与珊瑚海号派飞机到南越，为美军及南越地面部队提供空中密接支援。4月15日两舰空袭了西宁省黑婆山（NúiBàĐen），攻击潜藏南越中央高地的越共军队。[8]5月初奥里斯卡尼号亦加入协助。由于掩护成效甚为显著，威廉·威斯特摩兰要求海军在南越外海设立固定的航空母舰执勤点，直至陆军的机场可以全面运作为止；此一执勤点亦称为迪西站（DixieStation）5月9日中途岛号离开越南外海，到苏比克湾休整。
5月20日，中途岛号返回越南外海作战。早前美国暂时停止滚雷行动，以拉拢北越返回停战谈判，但北越未有理会。18日詹森下令开始第二阶段的滚雷行动，并准许空军及海军轰炸更多北纬20度以北的目标。此时北越在苏联及中国协助下，开始在河内附近兴建S-75防空导弹阵地，并运送更多战机到北越机场；然而詹森未有准许海军及空军攻击该等目标，使海空军只能为飞机增加电子干扰设备，作被动防御。面对北越日益密集的防空火炮，中途岛号的飞机折损大幅增加；由5月20日到6月底，中途岛号一共有七架飞机遭北越击落。北越的米格机同样威胁舰队飞机；中途岛号的F-4战斗机，在6月17日一共击落了两架米格-17，为海军在越战的首两次空战胜利。20日中途岛号一架A-1攻击机再击落一架米格-17。27日中途岛号离开越南，前往横须贺休假。
7月23日，中途岛号返回越南外海作战。次日空军一架F-4被北越防空导弹击落，为美军在越战遭导弹击落的首架飞机。这使詹森终于在准许空军攻击河内数个指定的防空导弹阵地，但效果却极为恶劣。[14]8月11日中途岛号的A-4攻击机亦遭防空导弹攻击，其中一架遭击落，另一架则受重创，勉强返回甲板降落。12及13日，中途岛号与珊瑚海号派飞机空袭河内的防空导弹，却遭防空炮击落六架，兼且未有摧毁任何地面防空导弹。为此海军尝试改良作战战术，并将部分陆战队机队转移到航空母舰执勤，协助干扰北越的雷达设施；此等反防空导弹作战逐渐演变为铁手行动（OperationIronHand）。25日中途岛号离开越南，前往香港休整。呵呵
9月15日，中途岛号返回越南作战，并继续执行各项轰炸任务。美军开始加紧攻击北越的补给线，而河内市及海防市部分目标亦开始获准攻击，包括多座通往南方的公路及铁路桥。10月8日中途岛号离开越南，再次前往港口休整。
10月19日，中途岛号返抵越南作战。早前独立号的机队摧毁了河内东北的一个防空导弹阵地，为铁手行动的首次成功。中途岛号继续执行各项轰炸，最后于11月4日离开越南，启程返国。11月23日中途岛号返抵越南，结束首次越战巡航。
返国后中途岛号稍作待命，然后预备新一轮的现代化改建。1966年2月11日中途岛号进入旧金山海军船厂，并在2月15日退役，开始进行SCB-101改建，其内容包括扩建飞行甲板、增大斜角飞行甲板的倾角、更换并重置飞机升降台及更新舰上的弹射器及降落设备，以供起降新式飞机。不过由于海军的船坞空间不足，后来又要为因大火重创的奥里斯卡尼号作紧急维修，使中途岛号的改建不断延期，改建费用亦因此大幅膨胀，由八千七百万（87000000）上升至二亿二百万（202000000）美金。退役四年后，中途岛号终于完成改建，并在1970年1月31日重新服役。
接着一年，中途岛号留在近岸试航，并作定期训练演习。1971年4月16日，中途岛号在相隔多年后，再次前往西太平洋，参与越战。5月18日中途岛号开始在越南外海执勤。[2][3]
此时正值越战相对平静的时期。在李察·尼克逊的越南化政策下，大部分的美军地面部队已经撤出越南；舰队航空母舰的出击数亦大幅降低，主要派飞机攻击老挝的胡志明小道，同时派飞机到北越作蓝树侦察任务。整次巡航，中途岛号并没有飞机遭北越击落，亦只花上74日逗留在越南外海。其余时间，中途岛号在西太平洋巡航，并到访横须贺、佐世保、苏比克湾及香港等地。10月24日中途岛号离开西太平洋，在11月6日返抵阿拉米达。
返国后中途岛号留在近岸执勤。1972年3月30日，北越大举派军越过非军事区，发动复活节攻势，试图一举消灭南越。虽然美军早已得悉北越的军事计划，并且命航空母舰及空军早作准备；但中途岛号在4月10日仍然提早前往西太平洋，协助美军抵挡南越攻势。30日中途岛号开始在洋基站外海执勤。
此时美军正执行自由快车行动（OperationFreedomTrain），大幅轰炸北纬20度以南的北越军队及补给点，以击溃北越攻势。中途岛号开始派出机队，参与各项攻击。美军在5月10日将自由快车行动升级为第一阶段后卫行动（OperationLinebackerI），取消北纬20度的攻击限制区域；与此同时，海军亦在9日开始零钱行动（OperationPocketMoney），向北越各处水道及港口设置水雷。为免误击苏联船只，尼克逊给予苏联三日时间，在12日前撤走所有货船。此后舰队开始大举轰炸北越多处的工业及港口设施，并且切断其陆路及水路补给线，同时为南越地面军队提供密接支援。归功于美国海军战斗机武器学校的训练，中途岛号的F-4在18日先击落了两架米格-19，再在23日击落两架米格-17；而舰队在5月一共击落了16架米格机，没有任何空战损失。31日中途岛号离开越南，前往苏比克湾休整。
6月11日，中途岛号返回越南外海作战。由于北越的攻势开始瓦解，舰队逐步减少派飞机到南方支援，转为加倍轰炸北越各处目标。7月7日中途岛号再次离开洋基站，前往苏比克湾休整。
7月17日，中途岛号返抵洋基站作战，并继续进行各项轰炸。由于北越攻势进一步溃退，舰队将攻击重心转移到北越境内设施，并派军舰以舰炮轰击海防市港口。北越的防空炮继续威胁舰队的飞机。到8月13日中途岛号再次离开越南时，舰上又损失了四架飞机。接着中途岛号分别到苏比克湾及香港休假。
8月24日，中途岛号回到越南外海作战。舰队继续猛烈轰炸北越各地，但北越仍未重返停火谈判。9月9日中途岛号再次前往港口休整，在20日恢复执勤，到10月12日又再次离开。这段时间中途岛号再有三架飞机遭北越击落。
10月23日，中途岛号回到洋基站作战。次日尼克逊宣布停止轰炸北纬20度以北一周，以向北越示好；而中途岛号等随即集结飞机，集中攻击纬度以南的北越军队及补给点。11月23日中途岛号再次离开越南，到苏比克湾休整。
12月2日，中途岛号返抵越南外海。由于北越与美国谈判破裂，尼克逊在12月18日宣布开始第二阶段后卫行动（OperationLinebackerII），加倍空袭北越，更大幅增派B-52轰炸机，连日轰炸河内及海防市内多处受严密防御的据点。行动开始翌日，中途岛号离开越南，到新加坡休假。同年圣诞节美军再次停火36小时。
1973年1月4日，中途岛号再次回到越南外海。8日基辛格与黎德寿在巴黎重开谈判。12日中途岛号的F-4击落一架米格-17，为美军在越战最后一架飞机击落。随着谈判进度加快，舰队开始减少出击数，并在15日停止轰炸北越。24日中途岛号再次前往菲律宾休整，而27日巴黎和平协约终于签订。
2月3日，中途岛号回到越南外海。由于美国已与北越停火，舰队改为派飞机到老挝及柬埔寨，空袭该处的游击队。12日中途岛号离开越南，启程返国；而美国在21日亦终止在老挝的所有军事行动。3月3日中途岛号返抵阿拉米达，结束接近一年的越战巡航。
1973年9月11日，中途岛号离开阿拉米达，前往新母港横须贺，并在10月5日抵达。这是美国航空母舰首次以外国港口为母港，舰上的水兵及其家人均须搬迁至日本定居。接着中途岛号断续在西太平洋巡航训练。
1975年3月10日，北越派军攻击中央高地的要害邦美蜀市，而南越总统阮文绍却在3月17日宣布弃守中央高地，命南越军队后撤，使南越国境一夕之间无险可守。不久各处的南越军队开始溃散，而北越则乘势加速向南突进；由于东南亚的局势已无法挽回，美国下令军队预备撤侨，并先在4月12日发动鹰迁行动（OperationEaglePull），撤走柬埔寨金边的多名人员。
接着美军预备撤走西贡的侨民。3月31日中途岛号离开横须贺，前往南中国海。4月20日中途岛号抵达菲律宾，并将舰上第五航空团的所有飞机调走，换上陆军的运输直升机。29日常风行动（OperationFrequentWind）开始，中途岛号、汉考克号及其他两栖攻击舰不断派直升机到西贡撤侨，而珊瑚海号及企业号则派战机确保美军撤退路线安全；这也是F-14战斗机首次参与前线作战。除了美军的撤侨直升机，不少南越士兵盗用军用直升机甚至定翼机，接载军眷，然后争相逃难到汉考克号等舰。当日一位南越少将携同妻子及五名子女，驾驶O-1侦察机飞越中途岛号，并向甲板空投纸条，请求舰长清空甲板，让其定翼机在甲板降落。中途岛号的舰长即时清空了舰艉甲板，而该名少将在稍后则在甲板安全降落。这是南越定翼机首次在航空母舰降落，而该架O-1后来转送到彭萨科拉的海航博物馆展览。由于难民人数众多，美军只好将部分南越直升机推入大海，以腾出更多空间载人。4月30日早上，美军最后一架直升机离开西贡，而北越坦克则在接近中午驶入统一宫。越战至此正式结束。整个常风行动，美军一共撤走了1373名美国人及5595名越南及其他国籍人士。
撤退行动后，中途岛号及汉考克号分别前往曼谷及苏比克湾卸载；珊瑚海号前往澳大利亚；而企业号则启程返国。接着中途岛号在曼谷搭载南越遗下的近百架飞机，然后运返关岛。这使中途岛号最终无法参与马亚圭斯号货船胁持事件的营救行动。5月29日中途岛号返抵横须贺。6月30日，中途岛号重编为多用途航空母舰，舷号改为CV-41。 1975年10月4日，中途岛号离开横须贺，前往印度洋巡逻，并与中部公约组织的多国海军演习，在12月19日返抵母港休假。1976年3月至1977年9月初，中途岛号一共离港七次巡航；期间中途岛号曾在1976年6月与韩国进行联合军事演习。同年8月18日板门店事件后，中途岛号又驶到朝鲜半岛外海示威戒备。
1977年9月27日，中途岛号再次前往印度洋，与中部公约组织的各国海军演习；1978年初，中途岛号又与日本海上自卫队作定期演习。5月31日，中途岛号在母港停泊期间意外起火，造成轻微损毁。1978年底，中途岛号到西太平洋再作一次巡航。 1979年1月11日，中途岛号前往中国东海及日本海，与海上自卫队作联合演习；是次军演美军多次遭遇苏联的监察飞机，而中途岛号在2月20日返回横须贺。其时伊朗伊斯兰革命告终，霍梅尼成为伊朗的最高领袖。由于中东局势不稳，中途岛号在4月7日前往印度洋，接替返国的珊瑚海号，在中东戒备。乘中途岛号的出缺，苏联在6月将明斯克号航空母舰调到远东驻守；而中途岛号则在6月11日返抵横须贺。
8月中途岛号再到西太平洋作短期巡航，并曾到香港休假；其时正到访香港的美国副总统蒙代尔亦有登舰参观。9月30日，中途岛号再次前往西太平洋。11月伊朗人质危机发生后，中途岛号率先赶往波斯湾戒备，而小鹰号及尼米兹号则在稍后陆续抵达。1980年2月5日中途岛号由珊瑚海号接替，在20日返抵横须贺；而4月美军的人质营救行动失败告终。5月底韩国光州事件发生后，中途岛号在5月30日与珊瑚海号一同开赴济州岛戒备。
1980年7月14日，中途岛号再次前往印度洋，并接替返国的星座号，与艾森豪威尔号一同在阿拉伯海执勤。不久两伊战争正式爆发，中途岛号一直在阿拉伯海戒备，于11月26日才返抵横须贺。
1981年2月23日，中途岛号再到阿拉伯海，继续为两伊战争一事警戒，在6月5日返抵横须贺。同年6月至1982年6月，中途岛号在西太平洋作三次短期巡航演习。
1982年9月14日，中途岛号前往北太平洋，并在稍后于阿留申群岛与企业号会合，作联合演习。这是美国在第二次世界大战后，首次派出多艘航空母舰到该处演习。为表抗议，苏联即时举行反演习，派轰炸机模拟空袭海上的两支航空母舰编队。演习后中途岛号在回到西太平洋巡航，最后在12月11日返抵横须贺。
在总统朗奴·里根对苏联的强硬政策下，太平洋舰队加紧在北太西洋演习。1983年2月25日，中途岛号离开横须贺，在西太平洋稍作巡航后，再次到北大西洋演习，在5月9日返回横须贺。6月到12月初，中途岛号一共两次到西太平洋作短期航行。
1983年12月28日，中途岛号再到印度洋巡航，为两伊战争一事戒备，到1984年5月23日才返回横须贺。10月15日，中途岛号再次离开横须贺，并在12月1日与卡尔文森号于日本海会合，然后驶至海参威以南15海里处演习。为此苏联即时派出26架Tu-16轰炸机，抢占舰队附近的空域。12日中途岛号返抵横须贺。
1985年2月1日至3月28日，中途岛号到西太平洋作定期巡航。6月10日中途岛再次前往印度洋及波斯湾戒备，在10月14日返回横须贺。1986年1月17日，中途岛号到黄海及中国东海演习，于3月30日返回横须贺。这也是A-7攻击机及F-4战斗机最后一次在航空母舰服役；接着中途岛号换上新式的F/A-18A战斗攻击机。
返抵横须贺后，中途岛号随即作大规模翻修，以延长服役寿命，并起降新式飞机。翻修包括更新并重置多项降落设备及更换舰舵；而舰上的火炮已在1985年时全数拆除，换上两门密集阵近程武器系统及RIM-7海麻雀导弹。为解决中途岛号自下水以来的负重问题，海军同时在中途岛号舰侧增设水泡，以提升舰体的浮力；不过是项措施最终令中途岛号在海上更难以平稳行驶。改建后中途岛号到海上试航，以9节低速行驶；但在遭遇两米高的小浪下，舰体竟倾侧达10度，使飞行作业比以往更为困难。
1987年1月9日，中途岛号离开横须贺，再到西太平洋巡航，并在稍后到南太平洋，到访悉尼。期间同行的两栖攻击舰贝劳森林号曾派AV-8海鹞II式攻击机到中途岛号，为中途岛号首次有垂直起降飞机执勤。3月20日中途岛号返抵横须贺，然后在4月至7月之间再到西太平洋巡航。
1987年10月15日，中途岛号再次前往印度洋。在科威特的请求下，美国在年初准许部分科威特的油轮悬挂美国旗帜，使美国海军可为其护航，免遭伊朗海军袭击；而美军的护航计划挚诚意志行动（OperationEarnestWill）在7月24日正式展开。中途岛号抵达波斯湾后，随即加入护航舰队之列，直到1988年4月12日才返回横须贺。由于1986年的改建使舰体作业困难，参议院提出将中途岛号即时退役，但在海军的多番游说下，参议院委员会改为批出一亿三千八百万（138000000）美金，以修正改建错误。
1988年10月18日，中途岛号在维修过后，恢复在西太平洋巡航。由10月到1989年4月，中途岛号一共三次到西太平洋作短期巡航，并再与韩国海军演习。5月底中国在民运下政治局势转趋不稳，31日中途岛号再次离开横须贺，前往中国东海戒备。中途岛号一度预备撤走美国侨民，但计划最终取消。7月25日中途岛号返抵横须贺。1989年8月15日，中途岛号再次前往印度洋巡航，并与泰国海军作联合演习。9月中途岛号在印度洋训练期间，一架F/A-18意外在半空投下炸弹，击中李维号导弹巡洋舰，幸而损伤不大。稍后中途岛号到访澳大利亚费利曼图市。12月菲律宾发生政变，在阿基诺夫人的请求下，老布什派中途岛号及企业号到菲律宾外海戒备，并派战机封锁叛军控制的机场，使政变迅即瓦解。12月11日中途岛号返抵横须贺。
1990年2月20日，中途岛号再次前往西太平洋巡航，在4月6日返抵横须贺。6月20日中午，中途岛号在日本近海补油期间发生意外，使舰体先后发生两次爆炸，造成舰上三人死亡，九人重伤，而大火则要到21日早上才正式宣告扑灭。为此中途岛号即时返回横须贺维修。由于中途岛号的舰体已经老旧，性能不佳，再加上是次意外，海军决定即时为中途岛号开始退役程序。 正当中途岛号预备退役之际，中东局势却突然有变。1990年8月2日，伊拉克总统萨达姆·侯赛因挥军攻打科威特，海湾战争爆发。联合国安全理事会先后通过660号及661号决议案，要求伊拉克即时撤军，并设下经济及军事制裁。8月7日美军开始沙漠之盾行动（OperationDesertShield），动员增援沙特阿拉伯，并在当地建立基地。
中途岛号在10月2日离开横须贺，前往波斯湾，并在11月1日接替返国的独立号，开始支援沙漠之盾行动。15日至21日，中途岛号又参与陆战队在科威特边境以南的大规模登陆演习。29日，联合国安理会通过第678号决议案，指伊拉克必须在1991年1月15日前撤出科威特，否则联合国各国可以各种手段强制执行第660号决议案。由于伊拉克无意放弃科威特，以美国为首的联合国军开始为攻击行动准备，并调动更多军力到中东；而海军及空军亦在波斯湾作严密联合演习。1991年1月12日，美国国会准许总统向伊拉克动武。
17日凌晨1时30分，美军开始向伊拉克发射战斧巡航导弹，沙漠风暴行动展开。接着海军及空军飞机配合导弹的抵达时间，分别猛烈攻击伊拉克多处据点：在波斯湾的中途岛号、突击者号及陆战队空袭了伊拉克南部的机场、防空设施及乌姆盖萨尔等地的港口；在红海的肯尼迪号及萨拉托加号，联同英国皇家空军及美国空军空袭巴格达及伊拉克西部机场；而美利坚号则派飞机到红海北部及沙特阿拉伯西部巡逻。首日盟军已在伊拉克夺取制空权，而萨拉托加号的F-18则在当日取得了海军仅有的两架飞机击落数。次日海军空袭科威特的苏阿巴（AshShuaybah）及贾比尔；而中途岛号及突击者号的飞机则在布比延岛外海击伤了数艘伊拉克炮艇。
首两日空袭后，盟军将攻击目标改为伊拉克的重要据点，包括飞毛腿导弹发射器、各种军火库、机场及燃油设施。中途岛号与突击者号及在21日抵达的罗斯福号轮流执勤。虽然陆上空域起初由空军的F-15主导，使海军飞机多为在海上及近岸巡逻，相对下较少到陆上攻击；但在波斯湾的航空母舰因有地利之便，其EA-6B电子作战机为盟军提供了近四分之一的电子干扰支援。不过，伊拉克的水面力量仍断续进入波斯湾北部，干扰盟军执勤，而盟军却迟迟未能集中力量攻击。21日海军海豹部队为科威特重夺古拉岛（QaruhIsland），并捡获伊拉克在波斯湾的布雷情报；而次日盟军开始持续攻击伊拉克的港口设施、中国制的海鹰反舰导弹基地及水面舰艇，直至月底。与此同时，盟军亦在科威特及伊拉克上划分22个四方形战区（又称KillBoxes），每区由一组空军或海军机组负责，在指定时间到该处上空执勤，期间可任意攻击地面的伊拉克地面部队或其他目标。此举大幅改善了空域的使用效率，并很快成为了日常攻击任务。1月25日中途岛号等波斯湾的航空母舰开始执行此攻击任务，并与其他盟军飞机大肆攻击伊拉克的装甲部队。
1月27日，盟军指挥诺曼·施瓦茨科普夫（NormanSchwarzkopf）将军宣布已彻底取得伊拉克的制空权。同日萨达姆下令将科威特的石油倾注到波斯湾，酿成环境灾难。29日萨达姆派军攻入沙特阿拉伯，并一度占据卡夫吉（Khafji），卡夫吉之战爆发。中途岛号等在30日开始猛烈攻击伊拉克的地面部队，而盟军亦开始反攻，并在31日迫使伊拉克撤回科威特境内。
接着盟军预备从沙特阿拉伯出兵收复科威特。中途岛号等驻波斯湾航空母舰将执勤点北移，而海军亦在2月8日将美利坚号由红海调到波斯湾。2月初空军继续为出兵作准备，而海军则攻击波斯湾东岸的伊拉克据点，以分散其焦点。与此同时，盟军亦清理波斯湾海岸部分水雷，然后派密苏里号及威斯康辛号炮击科威特的伊拉克军事目标。2月22日，萨达姆开始逐步撤走在科威特的部队，而老布什则要求伊拉克在24日前必须全数撤走，否则将遭到盟军攻击。
2月24日早上，盟军开始沙漠军刀行动（OperationDesertDagger），大举攻进科威特境内；而中途岛号、美利坚号及罗斯福号则在进攻前夕轰炸菲拉克岛（FailakaIsland）及科威特的海岸设施。接着中途岛号等开始为登陆的海军陆战队提供空中支援，击溃其前进路线的所有敌军部队。27日盟军收复科威特，而中途岛号等四艘航空母舰则大举轰炸正在科威特北部后撤的伊拉克部队。28日早上老布什宣布盟军停火。
停火后盟军开始在科威特四周建立防御，而中途岛号则在3月10日离开波斯湾，在4月17日返抵横须贺。6月菲律宾皮纳图博火山大规模爆发，中途岛号在16日迅速搭载物资，在21日赶抵菲律宾的克拉克空军基地，撤走受火山威胁的空军人员。
