东汉末，曹操为预防关西兵乱，于建安元年（196年）始设潼关，并同时废弃函谷关。
东汉建安十六年（212），曹操与马超、韩遂在潼关大战，潼关之名，始见于史。潼关关城始设于汉，在港口以南源上，即杨家庄附近。
西晋永嘉三年（309），晋朝南阳王司马模守关中，部将赵染以蒲坂降汉赵君主刘聪，刘聪使赵染等攻司马模于长安，战于潼关，司马模兵败，赵染长驱直入到渭南。
东晋咸和三年（328），后赵武帝石虎攻汉赵的蒲阪，刘曜急行军救援潼关，石虎退兵。咸和九年（334），后赵河东王石生举兵于长安，讨伐石虎，石虎遣其子石挺为前锋，攻长安，石生遣大将郭权拒之，战于潼关，石挺败死，石虎奔还渑池。
永和六年（350），前秦君主苻健，遣其弟苻雄率众自潼关入，此时后赵雍州刺史杜洪据长安，遣兵逆战于潼关北，败走，苻健遂入关中。永和十年（354），东晋名将桓温伐秦，不克，还自潼关。
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