蒙古第一次西征的序幕在成吉思汗中秋前后于虎思斡耳朵集结后拉开。他迅速对锡尔河地区发起攻势，哲别率领5000骑兵作为奇兵，沿着畏兀儿、可失哈儿、拔汗那，深入阿姆河上游，目标直指花剌子模东南部的战略要地，旨在制造假象，诱使摩诃末的注意力偏离阿富汗和呼罗珊的联系。摩诃末果然中计，派出主力应对哲别。
成吉思汗则率领主力部队推进至锡尔河的讹答剌，并将大军分为四路。第一路由察合台和窝阔台指挥，攻克讹答剌并俘虏亦难出；术赤指挥第二路，攻占昔格那克、讹迹邗等地；阿剌黑和速亦客秃等指挥第三路，占领伯纳克特和忽毡；成吉思汗与拖雷则率主力，以速不台为先锋，穿越基吉尔库姆沙漠，直取不花剌和撒麻耳干，切断了摩诃末的支援通道。
元太祖十五年秋，成吉思汗派遣术赤、察合台、窝阔台进攻玉龙杰赤，次年攻克，这场战役标志着战略决战的河中战役胜利，为灭亡花剌子模奠定了基础。之后，蒙古军在撒麻耳干得到情报，得知摩诃末的军力和计划后，派遣哲别、速不台和脱忽察儿追击，迅速攻陷撒麻耳干，迫使摩诃末逃往里海岛屿。哲别和速不台继续追击，俘虏了摩诃末的母后和嫔妃，并缴获了金库。
在摩诃末的困境中，成吉思汗命令哲别和速不台率领骑兵北越高加索进行侦察，他们在乔治亚战役中大败俄罗斯联军，打开了俄罗斯大门。同时，拖雷负责扫荡阿姆河以西的呼罗珊地区，成吉思汗攻占忒耳迷和忽儿忒，进一步巩固了对北方地区的控制。
札兰丁继位后，决心在玉龙杰赤抵抗蒙古军。尽管守军众多，但内部不稳，札兰丁最终在巴鲁安遭遇蒙古大军，申河战役中蒙古军全歼札兰丁部，札兰丁本人逃往印度。拖雷和巴拉将军追击未果，蒙古的第一次西征至此告一段落。
蒙古第一次西征又称蒙古征服花剌子模战争，爆发在1219年至1221年，它标示著蒙古与中古大波斯外交和贸易失败的结果，也是“蒙古西征”的开始。当时雄踞中亚的花剌子模的国境面积相当于印度次大陆的大小。