张居正改革的失败与大明朝的灭亡有着直接的关系。张居正作为嘉靖二十六年的进士，可见的确是有真才实学，那年他才二十七岁。而作为明穆宗的托孤之臣，睿智的他已然看到了昔日强盛无比的大明朝现在已经是千疮百孔。他深知只有改革才能挽救大明朝于水火之中。
作为可以裁决一切军政大事的内阁首辅，张居正深刻的认识到当时的大明朝已经是一座千疮百孔的大厦，而皇室将土地据为已有大肆扩建皇家庄园并把土地作为物品赏赐给宗亲；军队涣散不堪，战斗力低下；财政收入入不敷出；朝野之中无人可用等一系列问题又形成了一股强大的力量不断的冲击着大明朝的基石。他认为只有改革才是大明朝的唯一出路。于是，整饬吏治、选拔人才、节省开支、减轻对人民的赋税、整治训练军队等等一系列的改革措施便在其任职内阁首辅到去世的十年间开始兴起。
张居正的改革无疑是正确的，在此期间财政收入得到提升，军队装备和战斗力都得到优化，而且最主要的社会矛盾得到调解。使人们再次看到了大明朝的希望。而随着张居正的病逝，轰动一时的改革也随之成为了落花流水。其根本原因就是触及到了贵族的根本利益。而这种根本利益已经是根深蒂固的存在于王室之内。张居正惨被抄家，连谥号都被废除。张居正一手提拔的官员统统被解雇或降职处理。之前被罢免的官员又重新掌权。张居正殚精竭虑树立的新政也被废除。可谓人去政亡，一败涂地。大明朝又恢复到了以前那个千疮百孔的时代。而灭亡，也已经是板上钉钉。
明神宗长期处于张居正的管制之下导致其有了跟强大的逆反心理，由此便对张居正产生了反感和仇恨的感情。而大明朝的问题不仅仅体现在经历上的亏损，在军事、政治上同样存在着很大的问题。改革，是一个漫长的过程，而张居正的改革触及到了贵族们的根本利益，他在世时还能压制贵族们而当他去世，便在也无法压制贵族，改革也就顺理成章的失败。于是乎便更加加剧了本就千疮百孔的大明朝走向灭亡。