两河流域文明消亡的时间点，一般认为是在公元前539年。波斯王居鲁士二世攻入巴比伦尼亚，巴比伦城不战而降，末代国王纳波尼德（Nabonidus）被俘，新巴比伦王国灭亡。从此以后，两河流域长期为外族所统治，其人民独立的历史不复存在。但是，政权的覆灭不等同于文化的消亡，两河流域的文化是在与其它文化的缓慢融合中逐渐为人所遗忘的。就提问而言，可以说：
美索不达米亚文明是被波斯人征服后消亡的。
好学的题主必然不会满足于上述答案，继而发出更多刨根究底的疑问。很遗憾，文明衰亡有着多方面的原因，而且诸多因素之间往往没有主次之分，每一个观察角度都可以得出若干结论，因此我只能简单介绍下美索不达米亚文明的一大弱点：盐。
整个美索不达米亚地区位于北纬30度线以北，夏季气温高达50
摄氏度，南部地区年降水量不足200mm，可以说极其干旱。埃及
尼罗河上游有大湖调节，每年泛滥水量较为稳定，而底格里斯河与幼发拉底河的泛滥量就几乎无从预测了，因为它们依靠
亚美尼亚以及库尔德斯坦山脉飘忽不定的雪水。更麻烦的是山脉冬季积雪融化造成的河水泛滥是在4月到6月，从农作物对水的需求来讲，泛滥时间对冬季作物太晚，对夏季作物又太早，所以两河流域发展农业只能依靠灌溉系统。修建运河与灌溉工程可能对文明的兴起有至关重要的作用，因为灌溉提高了粮食产量，使农产品出现了剩余，而运河则改善了交通运输，促进了贸易。
可惜，凡事有利有弊。对于任何进行大面积灌溉的地区而言，土壤盐碱化都是一种持续的威胁。当水被作物根须吸收后，水中的盐分就会留在土壤内部，如果无法除去这些盐分，那么盐分就会在根须附近聚集并最终毒死作物。在降水丰沛的地区，盐分很快就会被雨水带到地下，远离植物根部；干旱地区以超过作物实际需要的过度灌溉也可以起到同等的过滤作用，但这种做法属于饮鸩止渴。因为含有盐分的水会在地表下层积累，慢慢就会抬高地下水位，水位到达上层后会出现毛细现象，随后水分被吸到地表蒸发，钙和镁沉淀为碳酸盐，土壤溶液中的钠离子就会占主导地位。长期灌溉会增高地下水位，并把地下的盐分带到地表；运河不断将水输入农田，待水蒸发后，盐会在土壤表面沉淀。累积的盐分会持续降低土质，使农作物减产；更严重的甚至会造成土壤荒漠化，破坏农业生产的基础。在缺少自动排水泵的早期农业社会，休耕可以有效减轻盐碱化危害，但是该方法需要闲置大量耕地和一个漫长的恢复周期。
城邦的形成是一个大规模的城市化过程，期间会出现对农业剩余产品需求的高度增长。在阿卡德时期及以后，乌尔第三王朝，巴比伦第三王朝时期，都有过宏大的灌溉工程；这些工程可以从侧面反映出人们对更大生产力的强烈渴望。鉴于这种情况我们可以推测，尽管休耕可以让土地保持肥沃，但是短期利益驱使下会有越来越多的人们忽略农业的长期可持续性；城邦为了阻止产量下滑，排干了更多沼泽，修建了更多灌溉运河，制定了大量与水资源相关的法律，出现了大批与灌溉工程有关的官员。两河流域南部的苏美尔人创造了美索不达米亚最早的文明，苏美尔人早期原本以种植产量更高、营养价值更大的小麦为主，但是随着时间推移，作物不断向更耐盐的大麦倾斜；到公元前3500年，（从目前掌握的情况来看）两者的种植面积已经旗鼓相当；再到公元前2500年，该时期的部分文献显示小麦约占谷物收获量的六分之一；最后到公元前1700年，小麦几乎已经绝迹，大麦的产量也大幅下挫了。在此后不久，公元前1595年，赫梯王国攻陷巴比伦，美索不达米亚的历史进入“黑暗时代”，两河流域自公元前3000年以来的城市化发展跌至最低水平，社会秩序、经济发展、行政管理和文化艺术全面衰退，昔日从
地中海沿岸到波斯湾的广大地区联系紧密、繁荣富裕的城邦体系彻底瓦解了。