1937年10月，罗斯福在芝加哥参加新建大桥的落成典礼时发表演说，指出："当某种传染性疾病开始蔓延的时候，为了保护居民的健康，防止病疫流行，社会许可并且共同对患者实行隔离"，"战争都会蔓延。战争可以席卷远离原来战场的国家和人民。我们决心置身于战争之外，然而我们并不能保证我们不受战争灾难的影响和避免卷入战争的危机;。"隔离演说"遭到猛烈抨击。乃至罗斯福事后不无后怕地说："你想领个头，但回头一看，身后一个人也没有，这种情况多么可怕啊！"但是，"隔离演说"毕竟向美国公众指出了战争恐怖的存在。
1938年1月，罗斯福在特别咨文中敦促立即增加20%的海军建设费。国会经过激烈辩论而于5月通过文森扩充海军法，准许以10亿美元发展海军。这一事实表明，大多数认真思考问题的美国人，已经看到战争的威胁并因而同意加强防务。1938年12月，在罗斯福的倡议下，泛美会议通过《利马宣言》，反映出美洲国家反法西斯的决心。1938年3月，德军进入布拉格之后，美国副国务卿代表总统谴责德国"肆无忌惮的不法行为"和"横行霸道"。
1939年9月，德波战争爆发之后，罗斯福不得不发表正式中立声明并实施中立法。在9月21日国会召开的特别会议上，罗斯福企图用禁运政策曾给美国带来的灾难--1814年国会大厦部分被焚来说服国会废除禁运条款，同时声称"当然，向诸位回顾这上点只不过是复述历史罢了"。经过国会内外的激烈辩论，国会通过中立法修正案，取消禁运条款，实行现购自运原则（现金购买，运输自理）。罗斯福随即予以签署。
1940年5 月，英法联军经德军打击而溃败。罗斯福要求国会追加国防拨款，加强战备。为了获得共和党人的支持，罗斯福任命亨利·史汀生为陆军部长，弗兰克·诺克斯为海军部长。大战期间，美国历任陆军部长为哈里·伍德林（1937年至1940年6月）、亨利·史汀生（1940年6月到1945年9月）。历任海军部长为克劳德·斯旺森（任至1939年）、查尔斯·爱迪生（1940年）、弗兰克·诺克斯（1940年6月至1944年）、詹姆斯·福雷斯特尔（1944年继任）。在英国面临危亡的时刻，罗斯福开始向英国提供武器装备。
1940年总统竞选初期，罗斯福的全部精力集中在扩军备战方面，在罗斯福的影响下，国会批准陆海军的扩充，伯克一沃兹沃思选征兵役法得到通过。9月2日，罗斯福与英国签署协定，将50艘驱逐舰转让给英国，英国则将部分海军基地租借给美国。此项协定意味着正式中立的结束，标志着美国有限参战的开始。1940年7月，当民主党人在芝加哥举行总统提名会议时，代表们仍不清楚罗斯福是否会寻求 从华盛顿总统以来就没有先例的第三个任期。对此，罗斯福玩了一个小小的把戏。他通过参议员艾尔 本·巴克利向提名会议发表声明，宣布他没有再任下一届总统的愿望和目的，并敦促代表们选举他们 中意的无论什么人，然而又通过参议员利斯特·希尔把自己的名字列到提名名单上。然而，共和党总统候选人温德尔·威尔基却大肆发难："选举罗斯福就意味着把他们的儿子、兄弟和情人送进坟墓。"大会开始酝酿投票。当写有罗斯福作为候选人的名单提交给大会的时候，整个会场乱作 一团，代表们以嘘声和喝倒彩声表示强烈反对。罗斯福被迫改变策略，向选民保证他是主张和平的，甚至不惜许下诺言："你们的孩子不会被送去参加任何外国的战争……我们防御的目的就是防御。罗斯福夫人立时从纽约飞往芝加哥，在会内会外发表 讲话，从而很快改变了会场气氛。她说：“现在不是通常时期，而是战争迫近的非常时期，除了我们 可以为整个国家利益做些什么这样的问题之外，我们不应为其他任何问题而进行争吵。”罗斯福夫人 的话打动了代表们的心。当晚的报纸上都在显著位置刊登了罗斯福夫人的讲话，选民们的情绪也一下 子倒向了罗斯福。
当时由于世界战争频繁，为保证美国对外政策的一致性，美国人特别是孤立主义者不赞成领导人 中途易人，所以55％的选民还是选择了罗斯福。因此罗斯福终于打破了美国“国父”乔治·华盛顿 总统确立的传统，第三次当选为美国总统。
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1940年12 月，正在加勒比海地区巡视的罗福收到英国首相邱吉尔的特急信件，内称为对付德国军事力量，英国需要大量武器装备，但英国财政不能为美国武器装备交付现金之日即将来临。于是，罗斯福在记者招待会上不提由美国贷款给英国或给英国军用物资的建议，却谈及平常的比方--"我"把花园浇水管借给家宅起火的邻居，以帮助邻居扑灭火灾，而灭火之后邻居是归还水管还是赔偿水管，都好商量；继而在炉边谈话中宣称："我们必须成为民主国家的伟大兵工厂"，"我要求我们的人民绝对相信我们的共同事业将取得巨大成功"。美国公众对此持赞成态度。
1941年1月，罗斯福提请国会"授权并拨给充分的款项，去制造更多的军火和多种军用物资，以供移交现在同侵略国家进行实际战斗的国家"。1941年3月，国会通过的租借法案（总统有权将武器装备租借给与美国安全有关的国家）经总统签署而生效。（60%供给英国，32%供给苏联）。租借法案的通过，使美国处于非交战状态，是美国积极干预反法西斯战争的重要里程碑。
1941年6月，苏德战争爆发之后，罗斯福谴责德国的侵略，宣布美国将援助苏联。8月，罗斯福和邱吉尔在纽芬兰举行会谈并发表"大西洋宪章"。该宪章宣称美国和英国不追求领土扩张，也不愿有违背有关民族意愿的领土变更，尊重各民族选择其政府形式的权利。
1941年12月7日，日本偷袭珍珠港，太平洋战争爆发。德国和意大利对美国宣战。美国则向日本、德国和意大利宣战，正式参加第二次世界大战。对珍珠港事件负有责任的美国太平洋陆军司令沃尔特·肖特中将和太平洋舰队总司令赫斯本德·金梅尔海军上将于12月17日被解除职务。次年2月和3月，肖特和金梅尔分别以少将和海军少将军衔退役。
为了赢得战争，罗斯福下令实施战争动员和改组军队指挥机构。战争结束前，美国武装部队员额达到1514万余人，其中陆军1042万人，陆军航空队230万人（飞机7万余架），海军388万余人（舰船4500艘），海军陆战队59万余人，海岸警备队24万余人。1941年6月成立的科学研究与发展局主管国防科技研究，主要成就有：雷达和电子设备的发展，实战用火箭、炸弹、导弹等的无线电引信，原子弹等。生产管理局于1941年春夏使美国逐渐完成向战时经济的转变。此后，供应品优先分配委员会、战时生产委员会、经济稳定委员会、战时动员委员会（机构职能或交叉，或承继）负责战争物资的生产与分配，保证了美国及其盟国的战争需要。新闻检查局和战时新闻局则负责美国的新闻与宣传工作。自1939年起，罗斯福就对年迈体弱的将军实行强制退役，提拔富有作战指挥能力的人员进入最高指挥阶层。1942年，罗斯福下令在原陆海军联合委员会的基础上，组建参谋长联席会议（由陆军参谋长乔治·马歇尔、海军作战部长欧内斯特·金、陆军航空队司令亨利·阿诺德及总统参谋长威廉·李海组成），对武装部队实施统一指挥。
罗斯福在20世纪四十年代唤醒了美国对外干涉主义，同时他决定在二战后建立一个维持世界和平的组织——联合国。为了共同研究军事形势和制定联合作战计划，罗斯福和邱吉尔在华盛顿举行"阿卡迪亚"会议（1941年12月），达成的主要协议有：1942年和1943年美国的生产目标；成立"军需品分配委员会"，统筹分配军需品，成立美英联合参谋长会议，协调盟军的联合作战；太平洋地区成立美英荷澳盟军司令部；组建中国战区（同时组建中缅印战区美军怀念部）；重申盟国战略为"欧洲第一"即首先战胜纳粹德国；拟定《联合国家宣言》。
1942年元旦，在罗斯福的倡导下，美英苏中等26个国家的代表在华盛顿签署《联合国家宣言》，国际反法西斯同盟正式形成。
1942年上半年，北非英军屡遭失败，盟国面临的军事形势极为不利。为了摆脱军事困境和作为盟军不能于1942年在欧洲开辟第二战场的补偿，罗斯福不顾马歇尔的反对，和邱吉尔一道决定盟军实施北非登陆计划。北非作战消灭了该区的德意军队。
1943年初，罗斯福和邱吉尔率领有关指挥与参谋人员赴摩洛哥的卡萨布兰卡，举行军事会议。会议决定：1943年进攻西西里，进攻法国的作战延至1944年。在会议结束后的联合记者招待会上，罗斯福宣称：法西斯轴心国必?quot;无条件投降"，"这不是说要消灭德、意大利、日本的所有居民，但是确是要消灭这些国家里的基于征服和奴役其他人民的哲学思想"。
从1943年起，同盟国由战略防御转为战略进攻。为了协调盟国的作战行动和探讨盟国的战后政策，罗斯福先后与盟国首脑举行一系列重要会议。
1943年3月，罗斯福即与艾登谈及战后成立维持世界和平与安全的国际组织的问题。在罗斯福的努力下，国会同意美国参加此种国际组织。
5月，罗斯福、邱吉尔及有关指挥与参谋人员在华盛顿举行"三叉戟"会议，决定：夺取亚速尔群岛以提供新的海空军事基础；加强对德国的空袭；训令艾森豪威尔在占领西西里之后即着手准备进攻意大利本土；次年5月1日为实施"霸王"计划的日期；制定详细计划，在太平洋地区发动打新的攻势。
墨索里尼的法西斯意大利政府垮台之后，罗斯福和邱吉尔于8月魁北克召开"象限"会议，决定与新政府谈判停战。但是，盟军仍在为争夺意大利而与德军作战。
11月，罗斯福与邱吉尔、将介石在埃及举行开罗会议。会议讨论了中国和缅甸的军事形势并决定实施"安纳吉姆"计划，签署了三国"开罗宣言"。宣言规定，三国旨在剥夺日本自一战以来在太平洋地区所提的一切岛屿，使日本所窃取于中国之领土归还中国，使朝鲜获得自由与独立。<
开罗会议之后，罗斯福、邱吉尔一行即前往伊朗与苏联最高统帅斯大林举行德黑兰会议。会议主要讨论开辟欧洲第二战场、意大利地区的军事行动和太平洋的进攻作战、德国投降后苏联的对日作战、波兰边界、战后德国的处置以及建立战后维持世界和平与安全的国际组织等问题。会议重申盟军将于1944年5月实施"霸王"计划。罗斯福为了让马歇尔留在华盛顿，决定任命艾森豪威尔为实施"霸王"计划的盟军最高司令。
1944年6月5日（因气候原因而由5月1日延迟），盟军在法国诺曼底登陆，实施"霸王"作战计划，欧洲第二战场形成。1944年，第二次世界大战到了最紧要的关头，美国的总统大选也同时迫近。美国舆论普遍认 为，关键时刻行政首脑不宜更替。美国民主党政府警告选民：“行到河中最好别换船。”
1945年2月，罗斯福和邱吉尔、斯大林在克里米亚半岛举行雅尔塔会议。会议主要讨论战后德国的处置、波兰与东欧政府、联合国、苏联对日作战等问题。会议重申纳粹德国必须无条件投降.
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