目前推荐的根除幽门螺杆菌方案中均含有抑制胃酸分泌的药物，包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）和钾离子竞争性酸阻断剂（potassium-competitive acid blocker, P-CAB）。早年研究显示，三联疗法（奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素）疗程1周的根除率为94%，而作为对照的不含奥美拉唑唑的二联疗法（阿莫西林+克拉霉素）1周根除率仅26%。奥美拉唑本身无明显抗幽门螺杆菌作用，但与抗生素组合后显著提高了根除率。
抑制酸分泌药物在根除幽门螺杆菌方案中的作用包括：（1）降低抗生素的最低抑菌浓度（MIC）：多数抗生素在酸性环境中不稳定或不能有效发挥活性，抑酸药物抑制胃酸分泌，提高胃内pH，从而降低MIC，提高其抗幽门螺杆菌作用。（2）提高胃内药物浓度：抑制胃酸分泌可降低胃液容量，从而提高药物浓度。（3）使幽门螺杆菌进入繁殖状态有利于抗生素作用：幽门螺杆菌活性受胃内pH值影响，pH值<4~6时可存活，但不能繁殖，pH值6~8时，处于繁殖状态，只有此时阿莫西林等抗生素才能对其杀灭。但是从批判性思考（critical thinking）角度看，作用（3）需要质疑，因为已知根除幽门螺杆菌前应用抑酸药物是降低而不是提高随后的根除率，检测幽门螺杆菌前需要停用PPI 2周。
胃酸对根除幽门螺杆菌治疗中常用抗生素的影响不一，对阿莫西林、克拉霉素和左氧氟沙星影响较大，对甲硝唑、四环素和呋喃唑酮的影响较小。相关研究显示，抗生素组合和剂量不变的情况下，增加抑酸强度可提高幽门螺杆菌根除率，尤其是阿莫西林+克拉霉素组合时需要维持胃pH >5.0，阿莫西林+PPI二联疗法时需要维持胃pH >6.0，才能够获得较高根除率。
PPI是目前最常用于根除幽门螺杆菌的抑酸分泌药，品种很多，不同品种的药物抑酸强度存在差异。此外，人体参与PPI代谢的CYP2C19 基因存在多态性（可分成快代谢、慢代谢和中速代谢型），快代谢者因药物血浓度低而抑酸作用降低。第二代PPI如艾司奥美拉唑和雷贝拉唑的抑酸作用较强、受PPI代谢基因多态性的影响较小，因此疗效更稳定。P-CAB的抑酸分泌作用强于PPI，在根除幽门螺杆菌治疗中可能会起更好作用，但目前该类药物主要在日本应用。
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