辐射4和辐射3的主要关联有这么几个：
辐射4发生时间大概在辐射3的十来年后，因为辐射4钢铁兄弟会来自辐射3的华盛顿废都，老大麦克森自己也提到当时还是幼年的自己与辐射3部分人物之间的故事，正是因为他认为前任长老（即辐射3里昂长老）太过保守，违背了兄弟会的初衷，因此在上台后整顿兄弟会作风，以强硬的态度执行使命。如果你玩过辐射3，你可以在兄弟会总部见到年幼的麦克森。
学院的李博士和辐射3航母城的李博士是一个人，航母城的李博士之后回到了波士顿学院总部继续研究人造人。
芳邻镇战友麦克雷迪就是辐射3里小灯镇当时的小镇长（戴头盔，背长枪），他会在和你的对话中提到自己的过去。
另外，兄弟会的大杀器自由金刚就是在辐射3里断钢DLC被轨道炮打坏的。
辐射4中不少NPC会告诉你关于东海岸（辐射3发生地）的八卦。