1856年4月，翼王石达开从江西前线率3万翼殿精锐东征，与燕王秦日纲、陈玉成、李秀成、陈仕章、周胜坤等夹击“江南大营”，钦差大臣向荣、总兵张国梁等败逃镇江，长达三年之久的天京之围解除。同年9月，太平天国内部各大实力派相互火拼，“天京事变”爆发，2万余骨干力量死于内斗，太平天国元气大伤。1857年5月，翼王石达开一言不合就外出单干，带着10万精锐说走就走，这对刚历经大乱的太平天国而言，无异于雪上加霜。不久，和春、张国梁等卷土重来，再次组建“江南大营”（以八旗、绿营为主），继续围困天京。和春是满人，水平一般，可以忽略不计；天地会出身的张国梁则不一样，号称“江南大营”第一悍将，咸丰皇帝将其比喻为“江南长城”，是剿灭太平天国的一把利刃。如此，太平天国首都天京面临之军事压力是可想而知。
1858年11月，陈玉成、李秀成等团结合作，摧毁德兴阿“江北大营”，击毙清军15000余人，占领浦口、江浦，打通了江北粮道。11月底，陈玉成、李秀成再次密切配合，并联合淮北张乐行、龚德树、任化邦“捻军”，集中10余万兵马大战湘军第一悍将李续宾，全歼湘军老兵6000余人，李续宾也阵亡。两次大战获胜，太平天国局势有所好转，人心也较为团结。但是，李昭寿、薛之元等随之叛变革命，包括浦口、江浦在内之江北地重新落入清军之手。与此同时，胡林翼继续推行“东征计划”，兵分四路进攻安徽，威胁上游安全；张国梁则不断出兵攻打天京郊外各营垒，再次合围天京。按照战区划分，天京战场归李秀成，由他来想办法解除京围困，确保大本营安全。
1860年1月，李秀成“强奏”天王洪秀全，希望自己能离开京城，带兵去摧毁“江南大营”。起初，洪秀全不同意，认为李秀成想抛弃自己，后经族第洪仁极力劝说，才勉强同意外出。1月底，李秀成来到芜湖，与陈玉成、李世贤、杨辅清、黄文金等将领会面，宣布自己与洪仁之作战方案，即是玩“围魏救赵”之计；主力奔袭杭州，迫使清军分兵，而后火速回师，数路大军一起摧毁“江南大营”，从而解除京师之围。李秀成为何要玩“围魏救赵”之计，千里奔袭浙江省会杭州？主要是因江苏、浙江、上海等地既是“江南大营”防区，又是其饷银之主要来源。此外，天下财税半数来自苏杭，只要此地被攻击，咸丰皇帝肯定会下令“江南大营”分兵救援，确保财税重地之安全。可知，攻打杭州乃是“攻敌必救”，抓住了“江南大营”之命门。
芜湖会议上，大伙都统一意见，决定执行“围魏救赵”之计。2月，李秀成率麾下悍将陈坤书、谭绍光、陆顺德等率5000精锐长途奔袭杭州，中途留下陈坤书镇守广德，自率3000兵马直奔杭州而去。与此同时，李世贤率3000兵马奔袭湖州，攻打城池；陈玉成则率军攻打上游安徽，扰乱清军视线。3月初，李秀成3000精锐突然降临杭州城下，浙江巡抚罗遵殿顿时六神无主，阵脚大乱，城池随之被攻破，罗遵殿被杀，清兵阵亡千余人。杭州、湖州同时告急，咸丰皇帝认为太平军准备大举东征，夺取东南财税重地，于是下令和春赶紧出兵增援。起初，和春不乐意，可经不住皇帝一再催促，只好让总兵张玉良率5000兵马东征，收复杭州城；郑魁士率5000兵马去湖州，打李世贤。如此，李秀成“围魏救赵”之计初步实现，“江南大营”已经分兵。
张玉良抵达杭州郊外，不知城内虚实如何，不敢贸然进攻，而是就地扎营，先了解敌情再说。当晚，李秀成在杭州城内遍插旗帜以为疑兵，连夜撤出杭州，抄袭小路赶回天京。顺带说下，李秀成攻下的只是杭州外城，里面满城依然是满洲八旗镇守，可八旗子弟已经是“弱鸡”一枚，既不敢找李秀成麻烦，也不敢拼力杀出去给张玉良送信。如此，李秀成3000兵马毫发无损地离开，途径建平时再次与众将领开会，决定兵分东西两路进攻“江南大营”，一举摧毁之。张玉良、郑士魁等已经率10000余兵马外出；张国梁则在镇江，且一向与和春不和睦，看不起这水平一般的满人。多位大将不在身边，钦差大臣和春自然无法抵御陈玉成、李秀成、杨辅清、李世贤、黄文金、刘官芳等猛人进攻，“江南大营”危在旦夕。
正当陈玉成、李秀成等集中全力进攻“江南大营”时，提督张国梁、冯子材率所部3000兵马从镇江火速赶回增援，可一切都来不及了。没办法，张国梁只能一路撤退，希望能守住镇江、丹阳、金坛一线，阻止太平军东征。此时，李秀成乘胜追击，在丹阳与张国梁大战一场；张国梁不敌，落水而亡，所部溃散。天地会出身的张国梁骁勇善战，且擅长使用水师，如今却落水而亡，实乃可惜。不过，李秀成也很够意思，他厚葬了张国梁，“两国交兵，各忠其事。生虽为敌，死尚可为仇乎？以礼葬之下宝塔。”悍将张国良一死，东南八旗、绿营兵便纷纷溃散逃难，李秀成继续追击，钦差大臣和春只好自缢而死。至此，“江南大营”第二次被摧毁，南方八旗、绿营不再成气候，天京之围再次解除。
太平军第二次摧毁“江南大营”，前后击毙清军5000余人，号称“江南长城”的提督张国梁阵亡，南方八旗、绿营不再具备战斗力。如此，天京之围得以再次解除，也算是一场大胜利。不过，此次只击杀5000余人，打了一场击溃战，而是歼灭战，有点可惜。再则，“江南大营”被摧毁，八旗、绿营溃散，意味着清朝在南方再无可用之正规军，剿灭太平天国之重任转到以曾国藩“湘军”为首的私人武装集团；“湘军”从炮灰变成主力；曾国藩从“替补”变成主攻。如此，汉族地主势力崛起，清朝中央集权体制削弱，为武昌起义之胜利做铺垫。