1905年6月13日，冼星海生于澳门一个贫苦家庭。
冼星海6岁时随母亲黄苏英去新加坡，进入了新加坡的养正学校。养正学校的区健夫老师，最先赏识冼星海的音乐秉赋，并选他进入学校军乐队，让他开始接触乐器和音乐训练。
为了让孩子接受更好的教育，1918年，母亲想方设法来到广州，把13岁的冼星海送进了岭南大学（现中山大学）学习小提琴，开始正规的音乐课程。
进入岭南大学后，为了贴补家用，冼星海依靠每天售卖两个钟头的书、纸、笔等物，和加入岭南银行乐队这两件工作，来维持学费和伙食费。他在乐队里担任演奏直箫，后来成了附中管弦乐队的指挥，因为他吹奏单簧管很有韵味，由此得到“南国箫手”的雅号，连培正中学也请他去做音乐教员和乐队指挥。 1926年春，冼星海考入北京大学音乐传习所，靠在学校图书馆任助理员维持生活，期间师从作曲家萧友梅和俄籍小提琴教授托诺夫。
1928年，冼星海进入上海国立音乐学院，主修小提琴和钢琴，后因参加学潮被迫退学。
1929年，去巴黎勤工俭学，冼星海靠在餐馆跑堂、在理发店做杂役等维持生活。
1934年，冼星海考入巴黎音乐学院高级作曲班，学习作曲兼学指挥。他是该班的第一个中国考生，由于衣着不够华丽，险些被法国门警所阻而不得入考场。考试后，主考老师保罗·杜卡斯代表全体评委宣布：“我们决定给你荣誉奖，按照学院的传统规定，你可以自己提出物质方面的要求。”冼星海只说了“饭票”两个字，就再也说不出话来了。 1935年，冼星海毕业回国，投入抗战歌曲创作和救亡音乐活动，创作大量群众歌曲，并为进步电影《壮志凌云》《青年进行曲》，话剧《复活》《大雷雨》等作曲。后参加上海救亡演剧二队，并赴武汉与张曙一起负责救亡歌咏运动。1937年全国抗战爆发后，他参加上海话剧界战时演剧二队，进行抗日文艺宣传。
一次，冼星海参加了上海学联到郊区救亡宣传的活动。国民党当局派保安队到现场阻止学生，对峙时剑拔弩张。这时，青年诗人塞克把自己写的一首诗交给冼星海。冼星海怀着满腔激愤，朗诵了两遍，倚墙只用了5分钟就写出曲谱——“枪口朝外/齐步前进/不伤老百姓/不打自己人/……”这首《救国军歌》当场在学生中唱响，随后在场的老百姓甚至连保安队的士兵也跟着唱，很多人边唱边流泪。 1938年9月，冼星海接到延安“鲁迅艺术学院”全体师生的邀请电报。于是，他高兴地对妻子钱韵玲说：“我们到延安去吧。”说走就走，这年11月，两人携手离汉去延安。他们在途中结成了伴侣。
1938年冬，冼星海放弃优厚待遇，奔赴延安担任鲁迅艺术学院音乐系主任，并在延安“女大”兼课。在鲁艺，他负责音乐理论、作曲的主要课程，还教授音乐史及指挥。在延安的一年半，他进入创作的巅峰期，谱写了《军民进行曲》、《生产运动大合唱》、《黄河大合唱》、《九·一八大合唱》等作品。在政治上，他追求进步，并于1939年6月加入中国共产党。
由诗人光未然作词的《黄河大合唱》经他谱曲，也成了旷世千古的绝响。1939年5月11日，在延安庆祝鲁艺成立周年晚会上，冼星海穿着灰布军装和草鞋、打着绑腿指挥《黄河大合唱》，在场的毛泽东和其他中央首长连声叫好。更有许多人唱着“风在吼，马在叫”，走向抗日战争最前线。
在延安的艰苦条件下，党中央决定每月给冼星海15元津贴，而当时朱德总司令每月津贴只有5元。另外，鲁艺的助教有6元，教员有12元。冼星海每星期能吃两次肉，两次大米饭，每餐多加一个汤。这些都体现了党组织对特殊人才的尊重。 1940年5月，冼星海赴苏联，为大型纪录片《延安与八路军》进行后期制作与配乐。临行前，毛泽东在家中请他吃饭并饯行。1941年6月22日随着苏德战争爆发，该片制作停顿。他想经新疆回延安，却因当地军阀盛世才反共、交通中断而未成，被迫羁留于哈萨克的阿拉木图。在供应十分困难的战时条件下，他相继完成了《民族解放交响乐》（“第一交响乐”）、《神圣之战》（“第二交响乐”）、管弦乐组曲《满江红》、交响诗《阿曼该尔达》和以中国古诗为题材的独唱曲。因劳累和营养不良，他的肺病日益严重。1945年初，苏联有关方面将他送到莫斯科的克里姆林宫医院接受治疗。刚住进医院，冼星海便开始创作管弦乐《中国狂想曲》。但病魔无情，虽然在李立三的奔波下，得到联共（布）领导人斯大林批示，在苏联国际救济总会协助下，冼星海入住莫斯科一家医院，但由于患严重血癌，沉疴积疾，医生回天无力，于1945年10月30日病逝，年仅40岁，李立三夫妇为其料理后事，与苏方一起为其举行隆重安葬仪式。致悼词的是后来为《莫斯科——北京》谱曲的苏联著名音乐家穆拉杰利。
冼星海被安葬在莫斯科近郊公墓，骨灰盛放于一灰色大理石小匣，匣子正中镶着音乐家的一张椭圆形照片，周围环绕缎制花束，下刻金色俄文：中国作曲家、爱国主义者和共产党员：黄训（赴苏联后用母姓）。
1945年11月14日，延安各界为冼星海举行追悼会。
1935年回到上海，先后创作了影片《壮志凌云》中的“救亡进行曲”、《时势英雄》中的“运动会歌”、《青年进行曲》中的主题歌“青年进行曲”等，这些作品中他娴熟的运用了节奏技巧，表现出坚决果断，慷慨激昂的情绪，歌曲随影片响彻大河上下。之后，又写出影片《夜半歌声》（1937）中的“热血”、“夜半歌声”、“黄河之恋”，这几首抒情插曲，显示了他独具一格的作曲风格。
抗战爆发后，写出抗战戏剧《保卫芦沟桥》的主题曲，并且随演出剧团，赴各地进行巡回演出，走到哪里写到哪里，创作了近四百多首歌曲，每到一处都响彻着他创作的救亡歌曲。
1938年赴延安，任鲁迅文艺学院音乐系主任。在途中应贺孟斧之邀为影片《风雪太行山》谱曲。到达延安后，他一边教学，一边创作。写出《黄河大合唱》、《九·一八大合唱》，歌剧《军民进行曲》，《黄河大合唱》以深刻的主题，独特的艺术特征，成为他的一部杰作，在中国音乐史上占有重要的地位。
1939年又为纪录片《延安八路军》创作乐曲，以后赴苏联创作了《民族解放交响曲》、《神圣之战交响曲》。
冼星海是我国现代音乐史上一位卓有成就的作曲家，他与聂耳的电影音乐一起，构筑了中国电影音乐的骨架，他以澎湃的激昂，鲜明的民族特色，写出了震惊中外乐坛的音乐。是人民敬爱的音乐家，是中国电影音乐创业史上的先驱者。在苏联期间，因积劳成疾，于1945年逝世。