肝硬化如何发展为肝癌?专业人士请进

Question

我查了好多资料也没找到详细的答案
我想问的是肝硬化是如何发展为肝癌的，不是肝炎如何发展为肝癌的？

Answer 1

我是医生还不太明白，世界上一流的专家每年花几亿美元的研究基金也还没研究明白，所以现在还有那么多肝癌病例。可能的机制写在下面，不知您看的懂否？但是肝癌的早期发现治愈的机会就要大得多，所以肝炎病人定期随访，查AFP 和 肝脏B 超对发现肝癌有很大的参考价值。

原发性肝癌(Primary Hepatocarcinoma， PHC)是人类常见的恶性肿瘤之一，目前全世界每年新增50万~100万病例。研究发现，PHC与乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）感染密切相关。肝炎病毒感染导致肝脏损伤后伴有持续的肝细胞增殖，细胞增殖加速，使肝细胞增殖周期中的调控基因更容易发生随机改变，同时细胞增殖加速也容易使慢性肝病过程中致病因子所导致的DNA突变得以保留并迅速克隆性扩张，最后导致肝癌的发生[1]。本文就乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染与原发性肝癌研究进展简要综述如下。
1.乙型肝炎病毒感染与肝癌
流行病学调查显示，我国PHC患者中90%以上血清或肝组织中HBV标记物阳性。陆培新等[2]在肝癌高发区，对HBsAg携带的744人和相应的HBsAg阴性的895人进行了8年3个月的前瞻性随访观察，结果表明，HBsAg阳性组年平均肝癌发生率为177.29/10万，高于HBsAg阴性组的69.53/10万，相对危险度为16.73，表明乙型肝炎病毒与肝癌发生密切相关。Shieh等[3]用PCR原位杂交技术进行研究，发现所有被检测的PHC样本都表达HBVDNA，因此HBV的感染与PHC的发生有非常密切的关系。
在HBsAg转基因鼠中，肝癌的发生是在一个长期的细胞慢性损伤之后，这些损伤是由聚集在内质网中并达到毒性水平的HBsAg蛋白所致[4]。细胞炎症和坏死导致广泛的DNA损伤和代偿性细胞增生，诱导静止的G0期肝细胞激活，并进入G1期开始分裂增殖[5]，这一步被称为肝癌发生的“第一步”，所有这些诱发有丝分裂和突变的因素共同作用，强烈刺激了染色体和基因的随机性改变，从而最终导致肝细胞的恶性转化。
大多数与HBV有关的PHC中，包括了整合到肝细胞染色体中HBVDNA序列。研究发现，HBVDNA整合在HBV感染的早期阶段发生。整合过程会引起细胞DNA缺失，某些整合似乎可引起染色体的重排。随机整合的靶序列和染色体部位发生插入和缺失变异。HBVDNA整合最重要的效应可能是发生诱变，HBV可能是一种非选择性插入的诱变源[6]。
近年的研究表明，HBV的X基因在肝癌的发生中起重要作用。该基因是肝炎病毒的转录因子，可调节许多宿主和病毒的基因，其产物具有强烈的反式激活活性和抑制抗癌基因P53的功能。研究表明，HBX蛋白不直接与DNA结合，而是在蛋白水平形成复合体，由复合体调节靶基因的表达[7]。X蛋白可与P53蛋白直接结合而破坏P53的功能，即使P53并未发生突变，也能使细胞核失去正常调节功能。通过HBV转基因小鼠的研究表明，有X基因高表达的雄鼠84%死于肝癌，说明X基因表达超过一定的阈值就会发生肝癌。可见X基因的高表达可诱导DNA合成，使大量肝细胞发生继发性转变而启动PHC复杂的发生过程。有人研究显示，编码HBxAg的病毒DNA在慢性感染期间整合到人类基因组中，使得大量X抗原表达，HBxAg的超表达可能改变了信号的传导通路，它对调节肝癌细胞传代期间的细胞生长起重要作用。HBxAg的整合使得生长调节因子失活，如P53等。有人认为，HBV长期感染引起的肝癌和肝癌变，仍不明确是HBVDNA整合诱发肝癌，还是肝硬化期间炎性刺激所致[8]。
2.丙型肝炎病毒感染与肝癌
抗 HCV的分子流行病学调查表明，HCV感染与原发性肝癌的发生关系密切，中国和南非肝癌患者血清中HCVRNA阳性率为20.3%~23%。HCV可能不直接参与细胞的恶性转化，而间接激活生长因子、癌基因或DNA连接蛋白，但目前尚无确切证据[8]。与HBV不同， HCV是一典型的RNA病毒，目前尚未发现其基因组或片断可整合入人肝细胞。由于HCV是RNA病毒，通过其负链形式复制，无DNA中间体，不能以病毒基因组形式在宿主基因组整合后潜伏和染色体基因组的整合来解释HCV慢性化及HCV感染与HCCV发生的密切关系。大量研究表明，从HCV感染到HCC的发生是一个非常缓慢的过程，一般在20～25年[9]。HCV核心蛋白在体外有潜在的直接致癌作用。HCV还可经一些特异或非特异性的免疫机制引起肝细胞损伤。HCV通过引起肝硬化，造成肝细胞异型增生而间接导致HCC。有人用免疫金银染色法和非放射性原位杂交技术同时检测HCC组织中HCV抗原与特异性RNA序列。发现在HCC组织和非癌组织中都有阳性表达，表达部位只存在于胞浆中。所有HCC样本都表达HCV核心蛋白，但比非癌组织少。除核心蛋白外，在癌组肝细胞中还发现其他HCV相关蛋白。HCV并不是HCC晚期阶段肝细胞增生的刺激因素[10]。在相当比例的HCV相关性HCC同时或先前有HBV感染，同时感染HBV与HCV对HCC的发生可能有协同作用[11]。汇总国外14367例HCC患者，其中血清抗 HCV阳性占74.19%[12]。
3.乙肝、丙肝病毒混合感染与肝癌
在相当比例的HCV相关性HCC同时或先前有HBV感染，同时感染HBV与HCV对HCC的发生可能有协同作用[13]。俞顺章等[14]对我国南北方四个不同地区(广西扶绥、江苏海门、福建同安、河北石家庄)不同类型肝炎病毒感染与HCC的关系研究发现，单纯抗 HCV(+)者发生肝癌相对危险度为5～49(95%CI:2.85～10.60)，人群归因危险度为8.31%;抗 HCV(+)、HBsAg(+)者相对危险度为29.92(95%CI:15.41～58.08)，人群归因危险度为65.34%，说明HCV、HBV联合感染，其发生肝癌的危险度更加升高，在个别地区，HCV有可能取代HBV成为肝癌的主要危险因素之一。综合分析，HCC发生的可能机理如下：(1)HBV和/或HCV感染引起肝细胞的反复损伤坏死和增生，最后导致肝细胞癌变；(2)HBVX基因整合到肝细胞基因组，通过插入突变、染色体重排或HBVX基因表达产物的反式激活作用引起肝细胞基因表达的改变[15]。

Answer 2

据统计，肝硬化后有50％的比率转化为肝癌。

肝硬化在形态上分为1小结节性，2大结节性，3混和性。肝癌常由大结节或者混和结节性肝硬化发展而来。主要病理过程包括：1，广泛的肝细胞的坏死，肝纤维支架塌陷。2，残存肝细胞不延原来的纤维支架增生，形成不规则的结节状肝细胞团。3，自汇管区和肝包膜大量纤维结缔组织增生，包绕再生结节或者将残留的肝小叶重新分割，改建成假小叶。4，肝脏的血液循环系统出现混乱，血管床缩小，闭塞和扭曲，加重了肝细胞的营养障碍。以上过程构成了肝癌的形态基础。
除了肝硬化可以形成肝癌之外，现在确定的还有因素包括：1，黄曲霉毒素。2，饮用水被微囊藻毒素污染，3，亚硝酸胺类，4，有机氯农药，5病毒性肝炎等。

Answer 3

肝纤维化是从慢性肝炎发展到肝硬化的中间阶段，是慢性肝损害的一种修复反应。慢性乙型肝炎病毒感染所致的肝损害可产生纤维化、肝硬化，并最终导致腹水、肝性脑病及食管胃底静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症。乙型肝炎病毒感染者还是原发性肝癌的高发人群。
在慢性乙型肝炎病毒感染者中，每年约有2％～3％的患者发展至肝硬化，而此类患者中每年约有4％～5％的患者将发展至失代偿期肝硬化。肝硬化患者中每年肝癌的发生率约为3％～10％。因此，对慢性乙肝病人进行积极、系统、长期的干预和治疗，将能较大限度地减少本病所带来的危害，并最大限度地节省因慢性肝病所消耗的巨大医疗资源。
临床工作中常遇到病人首次就诊就已经是肝硬化了。肝硬化是慢性肝病发展中的一个不可逆转阶段，这样漫长的病程为何就没有什么症状呢？因为肝炎病毒感染所致的慢性轻度病变可以不出现或出现非特异性症状，故易被忽略。肝脏轻度炎症隐匿发展，经较长时间的积累，使肝细胞反复弥漫性坏死，继之出现纤维组织增生，使肝脏正常结构及血液循环发生变化，逐渐形成肝硬化。早期的肝硬化也可无特异性症状。据统计，60%的肝硬化病人出现肝硬化表现得以诊断；20%出现与肝硬化无关表现，而在诊疗其他病时被发现肝硬化；另一些因其他原因死亡，经尸体解剖才发现。
肝硬化的演变个体差异较大，轻、中度慢性肝炎病人有10%发展为肝硬化，而重度慢性肝炎则有10%～30%发展为肝硬化；代偿性肝硬化病人，每年有10%发展为失代偿。有人统计，慢性乙肝病人有下列情况时，较易发生肝硬化：①肝功能失代偿；②反复发生严重的急性恶化伴AFP升高或者伴有肝组织桥形坏死；③严重急性恶化但未出现HBeAg血清转换；④乙肝病毒再活动（即HBeAg再出现）。肝硬化病变反复活动、肝损害重者5年生存率为55%。
慢性乙肝演变成肝硬化需要多年的过程，从感染到硬化形成应该在30-40年以上，这是一个估计数值，由于个体差异，每个人的具体情况也不相同，一个乙肝患者最终能否演变成肝硬化，客观上取决于患者的遗传基因、免疫状态和乙肝病毒复制、变异等因素，主观上取决于治疗是否及时得当以及患者的心态。所以对于慢性乙肝病人除需要合理调养，还应做好定期复查，以明确病情，采取积极的防治措施。
因此，对高发人群，特别是乙肝病毒感染者定期检查病毒标志（乙肝“两对半”）、肝功能、B超十分重要。早期肝硬化表现有：①原因不明的消化道症状，特别是食欲减退、腹胀、腹泻等；②原因不明的脾脏肿大；③原因不明的男性乳房发育；④反复肝功能异常（尤为ALT异常）；⑤反复慢性肠道感染或溃疡性结肠炎等。
逆转肝硬化的治疗应该标本兼治，所谓治本是要求针对病因，解决肝硬化的源头问题。对于有抗病毒适应症的乙肝病人，应该首先考虑抗病毒治疗，最好是在疾病早期开展，如在硬化早期使用干扰素等。降解胶原纤维的作用是治标之法，主要依靠中药制剂，关于中药制剂治疗肝纤维化的疗效已得到普遍认可，中药制剂可以抑制贮脂细胞增殖，降解胶原组织。临床发现，使用中药制剂后，门脉压力有所下降，脾脏回缩，各项肝纤维化指标有明显下降，证明肝纤维化是可以逆转的，治疗肝硬化标本兼治效果最好。
在生活上还应注意避免导致病情加重或反复的诱因如：饮酒、劳累过度、睡眠不足、精神创伤、饮食不节、纵欲、应用伤肝药物等。在肝纤维化阶段采取积极的防治措施，改善和逆转肝纤维化对阻断病情发展具有重要意义。

参考资料：http://www.maydeal.com/news/shownews.asp?id=16445

Answer 4

肝炎、肝硬变、肝癌三者的关系非常密切，早巳被人们所注意。

一般最常见的肝硬变多数由乙型肝炎发展而来。肝硬变中，有的经过一定的时间可发展成肝癌，但只是其中很少的一部分，其癌变率大约为10%一15%左右。也就是说有85%一90%的肝硬变病人不会发生癌变。但肝癌患者同时并发肝硬变则占60%-100%，且乙肝病毒表面抗原多为阳性，乙肝病毒核心抗体的阳性率明显高于对照人群，说明肝癌与乙型肝炎病毒密切相关。

大量研究表明，从急性肝炎发展成肝硬变或肝癌，必然要经过慢性活动性肝炎阶段。从慢性活动性肝炎发展成肝硬变一般需要一个漫长的过程。从肝硬变转化为肝癌也需一个渐进性演变过程。突变的病例也是有的，但毕竟是极少数。

国内外学者对这个问题的看法基木相同。一般肝癌多见于大结节性肝硬变，而大结节性肝硬交往往多数由病毒性肝炎引起，从而断定肝炎、肝硬变、肝癌三者之间的密切关系。

对静止期肝硬化，应注意做好日常生活保健和预防并发症：
1。忌酒
2。在病人耐受情况下，尽量多进食高蛋白饮食
3。避免硬食以防止上消化道出血
4。避免使用有损肝脏的药物
5。在医师指导下使用抗肝纤维化药物
6。定期检查肝功能
一旦肝硬化活动，应在肝病专科医师指导下进行正规的护肝、降酶、抗肝纤维化治疗和各种并发症治疗。

上海中医药大学副校长刘平教授日前领衔该校肝病研究所、中药学院、科技实验中心的科研人员，研究发现了古典方剂“下瘀血汤”和“一贯煎”能抑制四氯化碳（CCl4）大鼠肝硬化形成的作用机制，显示出中医药“同病异治”理论的科学内涵，同时也为“祛邪与扶正”治法理论获得部分生物学作用基础诠释。

刘平等科研人员在国家自然科学基金重大研究计划重点项目、上海市自然科学基金重点项目的资助下，基于中医临床实践对肝炎后肝硬化基本证候病机“血瘀阻络、气阴两虚、湿热内蕴”的共识，针对基本证候病机，选择了具有代表性的经典方剂：清热利湿茵陈蒿汤、瘀下瘀血汤、益气黄芪汤、养阴一贯煎（并以小柴胡汤为对照），对4种经典肝硬化大鼠模型（四氯化碳、二甲基亚硝胺、胆管阻塞及猪血清免疫）进行干预治疗的横向比较及二甲基亚硝胺肝硬化不同病理阶段治疗的纵向比较。他们依据各方剂干预不同病态模型或不同病理阶段的药效学判定结果，进行作用机制的深入研究，结果发现基于活血祛瘀的下瘀血汤、养阴的一贯煎可显著抑制CCl4大鼠肝硬化的形成与发展。科研人员还进一步从促进增生纤维结缔组织的降解及保护肝细胞、抑制肝细胞凋亡等不同的角度探讨下瘀血汤、一贯煎抑制成型期大鼠肝硬化的祛邪与扶正的作用机制，为祛瘀与养阴治法干预大鼠肝硬化形成提供了科学证据。

肝硬化是各种肝病的进一步发展。一旦肝硬化的诊断确定，一般认为已进入肝病的晚期，不可能逆转。这种悲观的结论，在医务人员和病人中相当普遍，这是非常有害的。不仅耽误了积极的治疗，而且严重影响了病人的生活质量。难道肝硬化是不治之症吗？结论是否定的！正确的答案是：肝硬化可以预防！可以治疗！关键是树立科学的观点和方法，反对不正确的看法和虚假广告。
现在已有足够的证据，只要及时戒酒、用有效的抗乙肝或丙肝药物或纠正代谢(如减肥)等措施，就可以中止肝硬化的形成和发展，最终有可能逆转病变。
肝硬化的形成是由于长期在有害的因素(如酒精、肝炎病毒、代谢异常)作用下，肝细胞坏死、变性和炎症反应，从而刺激肝脏星状细胞，分泌很多形成纤维化的物质，久而久之，肝脏从纤维化向肝硬化发展。如果去除了这些有害因子，肝脏坏死、变性和炎症减轻或消解，纤维化也不再发展；同时机体会分泌一些物质如胶元酶等，可逐渐地把纤维化消解，肝硬化就部分或全部逆转。病因去除越早、越彻底，效果越好。
有效的抗病毒治疗可防止和改善肝硬化。但必须指出，干扰素对丙肝代偿期肝硬化有效，却不能用于乙肝的肝硬化，会有严重的不良反应。

Answer 5

想专业你是听不懂的，可以从细胞信号和分子生化角度来看。
这方面本来就是研究的前沿，当然不会有很多资料了。
目前猜测是由于乙肝或丙肝病毒DNA序列在肝细胞内插入后进行一系列反应，转座，最后导致控制细胞DNA控制序列发生异常，从而癌变。