2010年，杨幂与荣信达公司的合约到期后，签约了香港美亚娱乐。杨幂又接拍了多部电视剧：《十二生肖传奇》、《洪武大案》、《京城四少》、《我们同是一家人》以及《宫》；同时还在电影《孤岛惊魂》和《人鱼帝国》中出演角色。
2011年，在2011福布斯中国名人榜中，杨幂凭借电视剧《宫》一剧成名，首次上榜，排名第92位。杨幂还凭借《宫》入围第17届上海电视节“白玉兰奖”最佳女演员；以及2011年被正式纳入白玉兰”颁奖环节的“最具人气女演员”奖，并最终成为此奖项登台领奖的第一人。
由杨幂演唱的《宫》主题曲《爱的供养》也在网上广泛流传。6月25日，在第四届中国网络影响力颁布盛典中，杨幂入选“中国网络影响力2010年十大影视演员”；由她主演的电视剧《宫锁心玉》荣获“中国网络影响力2010年度电视剧”称号，该片同时荣获“年度最具收视度电视剧”称号并入选“中国网络影响力2010年十大电视剧”。7月8日，《孤岛惊魂》联合万达院线全国59家影院启动了大规模午夜首映，创造了国产惊悚片的最高票房纪录（此前纪录为《午夜心跳》的3200万元人民币）。9月12日，杨幂在香港签约少城时代，并加盟环球音乐，正式进军歌坛。
2012年，杨幂工作室成立。1月4日，杨幂的首张个人专辑《亲幂关系Close to Me》正式发行。3月6日，青春偶像剧《中国女孩》在北京举行启动仪式，杨幂首度担任制作人，该剧由杨幂工作室、明道工作室共同承制，美国美天发展集团、华纳兄弟公司联合监制。5月30日，由杨幂代言的网络游戏《天下3》发布了游戏互动电影《玄海迷踪》，杨幂在电影中饰演海神龙邪。7月25日，杨幂自导自演的首部微电影作品《交换旅行》于优酷网首发。9月9日，在第九届中国金鹰电视艺术节暨第26届中国电视金鹰奖颁奖典礼上，杨幂以366092票获得第九届金鹰电视艺术节“最具人气女演员奖”。